二氢苯并[b]噻吩及其用作抗真菌药物的配方<%=id%>

. 代.. 理.. 人：. 李雒英
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. 摘要　.
. 本申请叙述了具有抗真菌活性的2-烷基、2-烯基和2-炔基2,3-二氢-2-(1H-氮杂茂基(C1-C2)烷基)苯并[b]噻吩类化合物,特别是2-烷基、2-烯基和2-炔基-2,3-二氢-3-羟基-2-(1H-1-咪唑基甲基)-4-、5-、6-、和7-卤代苯并[b]噻吩及其有关的衍生物.本申请还叙述了含本发明化合物的药用配方,并且它们可用于治疗敏感性宿主(如人)的真菌感染.
. 主权项　.
. 制备化学式Ⅰ所示的外消旋体或具有旋光活性的化合物，或其可药用盐的方法；式中 X为一个或一个以上独立地选自卤素、（低级）烷基、卤代（低级）烷基、氰基、硝基、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基（低级）烷基的基团，其中苯基上的取代基为从卤素、硝基、－NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基和卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基： Y为取代或未取代的咪唑基，或取代与未取代1，2，4－三氮杂茂基，其中的取代基为一个或一个以上独立地选自（低级）烷基、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基（低级）烷基的基团，而苯基上的取代基为从卤素、硝氦、－NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基、和卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基： R1和R2为各自独立的基团，包括氢原子、－CH2 NR4R5、－NR4R5、－OR4、－SR5、（低级）烷基、（低级）炔基、卤素、取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基（低级）烷基，其中取代基团为从卤素、硝基、－NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基、卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；或者R1与R2同它们与之相连的碳原子一起形成羰基、硫代羰基、 R6、R7、R8和R9为各自独立的氢原子、（低级）烷基；或者为取代与未取代苯基、或取代与未取代的苯基（低级）烷基，其中取代基为从卤素、硝基、－NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基和卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；或者为取代与未取代杂环基，该杂环基是五元或六元环体系，它含有碳原子和一至四个杂原子，该杂原子选自一个或一个以上N、O和S、取代与未取代苯基或者为取代或未取代苯基（低级）烷基，其中的取代基为从卤素、硝基、－NR4R5、（低级）链烷酰基（低级）烷基和卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基； R4和R5为各自触立的氢原子、（低级）烷基、（低级）链烯基、N，N－二（低级）烷基氨基甲酰基、N，N－二（低级）烷基硫代氨基甲酰基、芳羰基、或者为取代与未取代苯基、或取代与未取代苯基（低级）烷基，其中的取代基为从卤素、硝基、－NR4R5、（低级）链烷酰基、（低级）烷基和卤代（低级）烷基所组成的一组或一组以上基团中选择的一至四个取代基；或者R4和R5同它们在－NR4R5或－CH2－NR4R5中与之相连氮原子一起形成前所定义的取代与未取代杂环基； Z为O、S或NR5，其中R5的定义同前所述； n＝1或2； m＝1，2，3或4，其特征在于：为制备其中R1和R2同它们与之相连的碳原子一起形成羰基， R3为基团－CH－C＝CHR8的式Ⅰ化合物，在溶剂中加热化学式V的化合物，生成化学式Ⅰa的化合物，其中R7、R8 、R9、 X、Y、n和m的定义同前所述，根据需要，可按下面列出的后续方法（Ⅰ）至（ⅹⅢ）中的一步或几步进行反应：（Ⅰ）为制备其中R1和R2同它们与之相连的碳原子一起形成基团的式Ⅰ化合物，使具有化学式Ⅰb的化合物与具有化学式Ⅵa或 Ⅵb的化合物反应，生成具有化学式Ⅰc或Ⅰc的化合物其中L1和L2为低级烷基离去基团，R3、R6‘X’Y、Z、m 和n的定义同前所述；（Ⅱ）为制备其中R1和R2同它们与之相连的碳原子一起形成基团＞＝NR4的式Ⅰ化合物，使具有化学式R4NH2的化合物与具有化学式Ⅰb的化合物反应，生成具有化学式Ⅰd的化合物其中R3、 R4、X、Y、m和n的定义同前所述；（Ⅲ）为制备其中R1和R2与它们与之相连的碳原子一起形成硫代羰基的式Ⅰ化合物，使具有化学式Ⅰb的化合物，与能引入硫的试剂反应，生成具有化学式Ⅰc的化合物其中R3、X、Y、m和n的定义同前所述；（Ⅳ）为制备其中R1和R2中的一个为氢原子，另一个为羟基的式Ⅰ化合物，用金属硼氢化物或氢化铝还原化学式为Ⅰb的化合物生成具有Ⅰf的化合物其中R3、X、Y、m和n的定义同前所述；（Ⅴ）、为制备其中R1和R2中一个为氢原子，另一个为 -NR4R5、-OR4或-SR5的式Ⅰ化合物，用具有化学式Ⅰg 的化合物，与具有化学式L3-R4或L3-R5的化合物反应，生成化学式为Ⅰh的化合物上述三个化学式中，R2’为-OH，-SH，或-NH2；R2” 为-NR4R5、-OR4、或-SR5；L3为离去基团；R3、 X、Y、m和n的定义同前所述；（Ⅵ）、为制备其中R3为化合物，将化学式Ⅰj的化合物催化加氢，生成具有化学式Ⅰk的化合物其中R1、R2、R7、R8、R9、X、Y、m和n的定义同前所述；（Ⅶ）、为制备其中R3为-CHR7-C≡CR8的式Ⅰ化合物，将化学式为Ⅰl的化合物卤化其中R1、R2、R7、R8、X、Y、m和n的定义同前所述，然后用所得到化合物先与氢氧化钾或氢氧化钠反应，接着与氨基化钾或氨基化钠反应；（Ⅷ）、为制备其中R1和R2中的一个为卤素的式Ⅰ化合物，用具有下述化学式Ⅰm的化合物，与能用其卤素取代羟基的化合物反应，生成化学式为Ⅰn的化合物其中Hal代表卤素；R1、R2、X、Y、m和n的定义同前所述；（Ⅸ）、为制备其中R1和R2二者都为氢的式Ⅰ化合物，用具有式（Ⅰ）的化合物与去卤试剂反应，生成具有式（2）的化合物其中Hal为卤素；R3、X、Y、m和n的定义同前所述；（Ⅹ）、为制备其中R1和R2中的一个为取代或未取代杂环基的式Ⅰ化合物，该取代基同前所述，用具有式（3）的化合物与化学式为H-Het的化合物反应，生成具有式（4）的化合物其中Het为取代或未取代杂环基；Hal为卤素；R1、R3、 x、y、m和n的定义同前所述；（Ⅺ）、为制备其中R1或R2中1个为（低级）烷基或（低级）炔基，另一个为羟基的式Ⅰ化合物，用化学式为Ⅰb的化合物，与能引入氢原子和（低级）烷基或（低级）炔基的化合物反应，生成具有式（5）的化合物其中Al k为（低级）烷基或（低级）炔基：R3、X、Y、m和n 的定义同前所述；（Ⅺ）、分离旋光异构体的混合物；和／或（ⅩⅢ）、将所制得的化合物转化成可药用的盐。
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