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(设计)人：. 阿伦·霍珀;埃里克·屈斯特;罗伯特·杜恩;理查德·孔蒂切洛. 国. 际 申 请：. 2004-04-16 PCT/US2004/011899
国. 际. 公. 布：. 2004-11-04 WO2004/094411 英 进入国家日期：. 2005.12.19
专利 代理 机构：.. 永新专利商标代理有限公司. 代.. 理.. 人：. 过晓东
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. 摘要 .
.通过芳基和杂芳基吡唑化合物实现选择性PDE4抑制。与化合物如咯利普兰相比该化合物可改善PDE4抑制并且显示其他类型的PDE抑制作用的选择性。
. 主权项 .
.1、式I、II、III、VI、V、VI、VII或VIII的化合物及其药物学可接受的盐： 其中 X为CH或N； L为单键；CH2基团任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nCON(C1-6-烷基)；(CH2)nNHCO； (CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2； n为0至3； R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基； R2为H， 含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替， 含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代， 含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代， 含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代， 含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代， 含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代， 含8至16个碳原子、其中烯基部分具有高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代， 含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环一烷基，其可为未取代或在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基或其组合取代，或者， 含4至16个碳原子的环烷基烷基，其为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代， R3为H， 含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替， 含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代， 含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、酰氨基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺或其组合一次或多次取代， 含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基、酰氨基或其组合一次或多次取代， 含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、酰氨基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、或其组合一次或多次取代，和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代， 含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环一烷基，其可为未取代或者在杂环部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、苯基、卤代苯基、苯氧基、酰氧基、四唑基、烷基磺酰亚胺、芳基磺酰亚胺、芳基、氧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代， 含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代，或者， 含3至8个碳原子的烷氧基烷基； R4为含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或者被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替； R5为H， 含1至6个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替； R6为H， 含1至6碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、或其组合一次或多次取代，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替， 含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基、或其组合一次或多次取代， 含4至16个碳原子的环烷基烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、烷基或其组合一次或多次取代， 含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代， 含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代， 含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(例如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，或者 含5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O、或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环-烷基，其为未取代或者在杂环部分被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或其组合一次或多次取代和/或在烷基部分被卤素、氧基、氰基、或其组合取代； R7为H、卤素、或含1至6个碳原子的烷基，其中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素一次或多次取代； R8为H、卤素、含1至6个碳原子的烷基、羧基、含2至6个碳原子的烷氧基羰基、含2至6个碳原子的-CO-烷基、或苯基，所述烷基中在所有情况下一个或多个-CH2CH2-基可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替，并且其中烷基可为未取代或被卤素或羟基一次或多次取代；以及 R9为卤素。.
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