作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的疾病治疗用羰基化合物<%=id%>

S 60/477,721
申请(专利权)人：.. 凯利普西斯公司.
地......... 址：. 美国加利福尼亚
发明 (设计)人：. 保罗·L.·沃什;布兰登·M.·威利;克丽斯琴·哈西格;詹姆斯·W.·马莱哈;斯图尔特·A.·诺布尔. 国. 际申请：. 2004-06-10 PCT/US2004/018502
国. 际. 公. 布：. 2004-12-23 WO2004/110418 英进入国家日期：. 2005.12.01
专利代理机构：.. 永新专利商标代理有限公司. 代.. 理.. 人：. 过晓东
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. 摘要　.
.本发明所揭示的是分子式I、II或III的羰基化合物，以及如本发明所述的其它内容。同时揭示的还有使用本发明化合物治疗疾病的方法，这些疾病包括癌症、神经系统疾病，包括多聚谷氨酰胺复制疾病、贫血症、地中海贫血症、发炎性疾病、自身免疫性疾病以及心血管疾病。此外，还揭示了调节组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的方法。
. 主权项　.
.1、一种的药物组合物，其包含药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及以下结构式I的化合物或其药物上可接受的盐、酰胺、酯或其前体药物，其中 a)R1-R5分别独立地选自于以下组中： i)氢， ii)低碳数烷基， iii)卤素或全卤烷基； iv)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中 X1选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X2选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数全氟烷基，芳基以及杂芳基；而n1为0，1，2或3；且 v)5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，或一个5-元或6-元杂芳基环或一个6- 元芳基环，每一个可任选地被选自于以下组中的一个或多个取代基取代： A)任选取代的C1-C8直链、支链或环状饱和或不饱和烷基； B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中 X1选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X2选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，低碳数全氟烷基以及杂芳基；而 n1为0，1，2或3； C)卤素或低碳数全卤烷基； D)氰基； E)硝基； F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中 X3选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X4和X5分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基；或X4和X5与它们所连接的氮一起形成一个5-元或6-元的芳香杂环或脂杂环；而 n3为0，1，2或3； G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中 X6选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X7选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，低碳数全氟烷基以及杂芳基；而 n6为0，1，2或3，且 H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺， X7和X9分别独立地选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X8选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，杂烷基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基以及酰胺；且 X10选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，杂烷基，芳基和杂芳基； n7与n9分别独立地为0或1； vi)式-(X1)n1-C(O)-X2的酰基，其中 X1选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X2选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，全氟烷基，杂芳基，羟基，烷氧基，氨基以及-NH-X3，其中X3选自于以下组中：氢，烷基，芳基，杂芳基，氨基以及酰胺；且 n1为0，1，2或3；和 vii)氰基； viii)硝基； ix)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中 X15选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X16和X17分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基和杂芳基；或X16和X17与它们所连接的氮一起形成5- 元或6-元芳香杂环或脂杂环；且 n15为0或1； x)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或硫醇，其中 X22选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X23选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全氟烷基以及杂芳基；且 n22为0，1，2或3； xi)如下结构所示的N-亚磺酰氨基其中 R18为低碳数烷基，低碳数杂烷基，或为5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，每一个均任选地被一个或多个从下列基团中选择的取代基所取代： A)任选取代的C1-C8直链、支链或环状饱和或不饱和烷基； B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中 X1选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X2选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全卤烷基，芳基以及杂芳基；而 n1为0，1，2或3； C)卤素或全卤烷基； D)氰基； E)硝基； F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中 X3选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X4与X5分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基；或X4与X5与它们所连接的氮一起形成5-元或6-元芳香杂环或脂杂环；且 n3为0或1； G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中 X6选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X7选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基，全氟烷基；而 n6为0，1，2或3；且 H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺， X7与X9分别独立地选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X8选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，芳基，杂芳基，杂烷基，羟基，烷氧基以及酰胺；且 X10选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烯基，芳基，杂芳基和杂烷基； n7与n9分别独立地为0或1； R20为H，低碳数烷基，低碳数芳烷基，或R20与R18一起形成任选取代的具有以下结构的5-、6-、7-或8元杂环： i为0，1，2，3，4； vii)如下式所示的S-亚磺酰氨基其中R18为低碳数烷基，低碳数杂烷基，或5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，或5-或6元杂芳基环或6元的芳基环，每一个可任选地被选自于以下组中的一个或多个取代基取代： A)任选取代的C1-C8直链、支链或环状饱和或不饱和烷基； B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中 X1选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基和杂芳基； X2选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，全卤烷基和杂芳基；而 n1为0，1，2或3； C)卤素或全卤烷基； D)氰基； E)硝基； F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中 X3选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基和杂芳基； X4与X5分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，以及杂芳基；或X4与X5与其所连接的氮一起形成5-元或6-元的芳香杂环或脂杂环；而 n3为0或1； G)分-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中 X6选自于以下组中：亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X7选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基，全氟烷基和杂芳基，而 n6为0，1，2或3，且 H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺， X7和X9分别独立地选自低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基的基团； X8选自氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，低碳数烯基，芳基，杂芳基，羟基，烷氧基以及酰胺；且 X10选自氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，低碳数烯基，芳基和杂芳基； n7和n9分别独立地为0或1； R19为H，C1-5烷基，C1-5芳烷基，或R19与R1、R2、R3、R4或R5 中的一个形成一个任选取代的有如下结构的5-、6-、7-或8-元杂环，其中i为0，1，2，3，4；或R1和R2与其连接的两个环上碳原子一起，或R2和R3与其连接的两个环上碳原子一起，或R3和R4与其连接的两个环上碳原子一起，或R4和R5与其连接的两个环上碳原子一起，形成5-、6-、7-或8-元碳环或杂环脂环，或6-元芳香环或芳香杂环，或5-元或6-元的芳香杂环，各自任意被一个或多个取代基W所取代；其中每个W独立地选自于以下组中： i)氢； ii)任选取代的C1-C8直链、支链或环状饱和或不饱和烷基； iii)任选取代的芳基； iv)任选取代的杂环基； v)式-(X13)n13-O-X14的烷氧基，其中 X13选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基和杂芳基； X14选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全卤烷基，芳基以及杂芳基；而 n13为0，1，2或3； vi)卤素或全卤烷基； vii)氰基； viii)硝基； ix)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中 X15选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基，以及杂芳基； X16与X17各自独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，芳基以及杂芳基；或X16和X17与其连接的氮一起形成5-元或6-元芳香杂环或脂杂环，而 n15为0，1，2或3，且 x)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或硫醇，其中 X22选自于以下组中：低碳数亚烷基，低碳数亚烯基，低碳数亚炔基，芳基以及杂芳基； X23选自于以下组中：氢，低碳数烷基，全氟烷基，芳基以及杂芳基；而 n22为0，1，2或3； xi)如下式所示的S-亚磺酰氨基其中X16和X17各自独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基； xii)如下式所示的N-亚磺酰氨基其中X16与X17分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数杂烷基，任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基； b)R6与R7分别独立地选自于以下组中：氢和低碳数烷基； c)R8是从下列基团中选择 i)氢； ii)任选取代的C1-C8直链、支链或环状饱和或不饱和烷基； iii)氰基；其中 X从CH和氮中选择； Y选自于以下组中：CH2，NH，氧和硫； Z1与Z2分别独立地选自于以下组中：空白，氧，硫和CR11R12；其中R11和R12分别独立地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，卤素，全卤烷基和羟基；且其中R13与R14分别独自地选自于以下组中：氢，低碳数烷基，低碳数烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，卤素，全卤烷基和羟基； vi)式-C(O)RE的任选取代的酰基，其中HOC(O)RE为任何药物上可接受的酸； vii)或R8相当于结构式I的平衡剂以形成二硫化物二聚体； d)Q选自于以下组中：键，氧，硫，-(CH2)m-，-(CH2)mNH-，-(CH2)m(CO)-， -(CH2)mNH(CO)-，以及-(CH2)mC(O)NH-，其中m为0-7，其中如果Q不对称，则Q可能以任意次序连接；且 e)T选自于以下组中：氧、硫以及-NR17，其中R17选自氢，低碳数烷基以及芳基。.
中国科技资讯网
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