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6(2006.01)I ..
颁... 证. ...日： ..
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优...先...权：..
.2003.5.19 EP 03011305.4..
申请(专利权)人： ..
.塞诺菲-安万特德国有限公司 ..
地 .........址：..
.德国法兰克福..
发.明.(设计)人：..
.M·纳扎雷;M·瓦格纳;V·魏纳;H·马特;M·乌尔曼;K·里特 ..
国 .际 申 请：..
.2004-05-05 PCT/EP2004/004750..
国..际..公..布：..
.2004-11-25 WO2004/101553 英..
进入国家日期：..
.2005.11.21..
专利.代理.机构： ..
.北京市中咨律师事务所 ..
代...理...人：..
.黄革生 林柏楠..
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..摘要 ..
.本发明涉及式(I)化合物，其中R0、R1、R2、Q、V、G和M具有权利要求中所给出的含义。式(I) 化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成作用，适合例如用于治疗和预防心血管病症，如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆性抑制剂，一般可应用于其中存在不需要的因子Xa和/或因子VIIa活性或者就其*或预防而言旨在抑制因子Xa和/或因子VIIa的疾患。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法、它们的用途、特别是作为药物中活性成分的用途以及包含它们的药物制剂。..
..主权项 ..
.1.式I化合物， 其中： R0是1)单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被R8彼此独立地单-、二-或三-取代， 2)杂环基，其来自苯并咪唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、吲唑基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、苯基吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基或1，4，5，6-四氢-哒嗪基， 其中所述杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三- 取代，或者 3)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4- 至15-元杂环基， 其中所述杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三- 取代，且其还被含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基取代，其中杂环基是未取代的或者被R8彼此独立地单-、二-或三-取代， R8是1)卤素， 2)-NO2， 3)-CN， 4)-C(O)-NH2， 5)-OH， 6)-NH2， 7)-O-CF3， 8)单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被卤素或-O-(C1-C8)-烃基彼此独立地单-、二-或三-取代， 9)-(C1-C8)-烃基，其中烃基是未取代的或者被卤素、NH2、-OH 或甲氧基残基彼此独立地单-、二-或三-取代， 10)-O-(C1-C8)-烃基，其中烃基是未取代的或者被卤素、NH2、-OH 或甲氧基残基彼此独立地单-、二-或三-取代， 11)-SO2-CH3，或者 12)-SO2-CF3， 条件是如果R0是单环或二环6-至14-元芳基，则R8是至少一个卤素、 -C(O)-NH2或-O-(C1-C8)-烃基残基， 条件是如果R0和V是单环或二环6-至14-元芳基，则R8不是-O-(C1-C8)- 烃基残基， 式I中的结构 是含有0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至8-元饱和的、部分不饱和的或芳族的环状基团，并且是未取代的或者被R3取代1、2、3、4、5或6次或被＝O取代1或 2次， Q是直连键、-(C0-C2)-亚烃基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、 -NR10-C(O)-、-SO2-、亚甲基、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、 -(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、 -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、 -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、 -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-、 -(C2-C3)-亚烃基-O-(C0-C3)-亚烃基-、-(C2-C3)-亚烃基-S(O)-、 -(C2-C3)-亚烃基-S(O)2-、-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-、-(C2-C3)- 亚烃基-S(O)2-NH-(R10)-、-(C2-C3)-亚烃基-N(R10)-或-(C0-C3)-亚烃基-C(O)-O-(CH2)m-， 其中R10如以下所定义，且其中n和m彼此独立地是相同或不同的，是整数0、1、2、3、4、5或6，其中由-(CH2)m-或-(CH2)n- 所构成的亚烃基残基是未取代的或者被卤素、-NH2或-OH彼此独立地单-、二-或三-取代，或者 -(C3-C6)-亚环烃基，其中亚环烃基是未取代的或者被卤素、-NH2 或-OH彼此独立地单-、二-或三-取代， R1是氢原子；-(C1-C4)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13取代1 至3次；-(C1-C3)-亚烃基-C(O)-NH-R0；-(C1-C3)-亚烃基 -C(O)-O-R10；单环或二环6-至14-元芳基，其中芳基被R8彼此独立地单-、二-或三-取代，其中R8如以上所定义；含有1、2、3 或4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4-至15-元杂环基； -(C1-C3)-全氟亚烃基；-(C1-C3)-亚烃基-S(O)-(C1-C4)-烃基； -(C1-C3)-亚烃基-S(O)2-(C1-C3)-烃基；-(C1-C3)-亚烃基 -S(O)2-N(R4’)-R5’；-(C1-C3)-亚烃基-O-(C1-C4)-烃基；-(C0-C3)-亚烃基-(C3-C8)-环烃基；或者-(C0-C3)-亚烃基-het，其中het是含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二 -或三-取代， R4’和R5’彼此独立地是相同或不同的，是氢原子或-(C1-C4)-烃基， R2是直连键， R1-N-R2-V可以构成含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4- 至8-元环状基团，其中所述环状基团是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代， R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烃基、-(C1-C4)-烃氧基、-NO2、 -C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烃基、-(C0-C8)-烃基 -SO2-(C1-C4)-烃基、-(C0-C8)-烃基-SO2-(C1-C3)-全氟烃基、 -(C0-C8)-烃基-SO2-N(R18)-R21、-C(O)-NH-(C1-C8)-烃基、 -C(O)-N-[(C1-C8)-烃基]2、-NR18-C(O)-NH-(C1-C8)-烃基、 -C(O)-NH2-、-S-R18或-NR18-C(O)-NH-[(C1-C8)-烃基]2， 其中R18和R21彼此独立地是氢原子、-(C1-C3)-全氟烃基或 -(C1-C6)-烃基， V是1)6-至14-元芳基，其中芳基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，或者 2)杂环基，其来自吖啶基、8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、氮杂吲哚 (1H-吡咯并吡啶)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸基、氮杂基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、1，4- 二氮杂环庚烷、4，5-二氢噁唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、酮基哌嗪基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫杂环庚烷基、 1，2-氧硫杂环戊烷基、1，4-氧氮杂环庚烷基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、 1，4，5，6-四氢-哒嗪基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四嗪基、四唑基、 6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫杂环丁烷基、硫吗啉基、1λ6-硫吗啉基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、 1，3，4-三唑基和呫吨基， 其中所述杂环基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三- 取代， G是直连键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、 -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、 -(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、 -(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、 -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)n-、 -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、 -(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或 -(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-， n和m彼此独立地是相同或不同的，是整数0、1、2、3、4、5 或6， M是1)氢原子， 2)-(C1-C8)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R14彼此独立地单 -、二-或三-取代， 3)-C(O)-N(R11)-R12， 4)-(CH2)m-NR10， 5)6-至14-元芳基，其中芳基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代， 6)单环或二环4-至15-元杂环基，其中杂环基是未取代的或者被 R14彼此独立地单-、二-或三-取代， 7)-(C3-C8)-环烃基，其中所述环烃基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，或者 8)含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元环状残基，其中所述环状残基是未取代的或者被R14彼此独立地单-、二-或三-取代，其中R14如以上所定义， R3是1)氢原子， 2)卤素， 3)-(C1-C4)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单 -、二-或三-取代， 4)-(C1-C3)-全氟烃基， 5)苯基，其中苯基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代， 6)-(C0-C4)-亚烃基-O-R19，其中R19是 a)氢原子， b)-(C1-C4)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代， c)苯基，其中苯基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二 -或三-取代， d)-CF3，或者 e)-CHF2， 7)-NO2， 8)-CN， 9)-SOs-R11，其中s是1或2， 10)-SOt-N(R11)-R12，其中t是1或2， 11)-(C0-C4)-亚烃基-C(O)-R11， 12)-(C0-C4)-亚烃基-C(O)-O-R11， 13)-(C0-C4)-亚烃基-C(O)-N(R11)-R12， 14)-(C0-C4)-亚烃基-N(R11)-R12， 15)-NR10-SO2-R10， 16)-S-R10， 17)-(C0-C2)亚烃基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烃基-O-C(O)-(C1-C4)-烃基， 18)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17， 19)-(C0-C2)亚烃基-C(O)-O-(C2-C4)-亚烃基-O-C(O)-O-(C1-C6)-烃基， 20)-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-O-R17， 21)-(C0-C4)-亚烃基-(C6-C14)-芳基，其中芳基被R13彼此独立地单-、二-或三-取代， 22)-(C0-C4)-亚烃基-(C4-C15)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代， 23)-(C0-C4)-亚烃基-(C3-C8)-环烃基，其中环烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代， 24)-(C0-C4)-亚烃基-het，其中het是未取代的或者被R13彼此独立地单-、二-或三-取代， 25)-(C0-C4)-亚烃基-O-CH2-(C1-C3)-全氟亚烃基-CH2-O-(C0-C4)- 烃基， 26)-SOw-N(R11)-R13，其中w是1或2， 27)-(C0-C4)-亚烃基-C(O)-N(R11)-R13， 28)-(C0-C4)-亚烃基-N(R11)-R13，或者 29)来自以下的残基： 和其中Me是甲基，或者 如果两个-OR19残基连接在相邻的原子上，则它们可以与它们所连接的原子一起构成5-或6-元环，其是未取代的或者被R13取代1、2、 3或4次， R11和R12彼此独立地是相同或不同的，是 1)氢原子， 2)-(C1-C6)-烃基，其中烃基是未取代的或者被R13彼此独立地单 -、二-或三-取代， 3)-(C0-C6)-烃基-(C3-C8)-环烃基， 4)-SOt-R10，其中t是1或2， 5)-(C0-C6)-烃基-(C6-C14)-芳基，其中烃基和芳基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代， 6)-(C1-C3)-全氟烃基， 7)-O-R17，或者 8)-(C0-C6)-烃基-(C4-C15)-杂环基，其中烃基和杂环基彼此独立地是未取代的或者被R13单-、二-或三-取代，或者 R11和R12与它们所键合的氮原子一起可以构成4-至8-元单环杂环的环，其除了该氮原子以外还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中所述杂环的环是未取代的或者被 R13彼此独立地单-、二-或三-取代， R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-CF3、-C(O)-O-R10、 -C(O)-N(R10)-R20、-N(R10)-R20、-(C3-C8)-环烃基、-(C0-C3)-亚烃基-O-R10、-Si-(CH3)3、-N(R10)-S(O)u-R10，其中u是1或2、-S-R10、 -SOr-R10，其中r是1或2、-S(O)v-N(R10)-R20，其中v是1或2、 -C(O)-R10、-(C1-C8)-烃基、-(C1-C8)-烃氧基、苯基、苯氧基-、 -O-CF3、-(C0-C4)-烃基-C(O)-O-C(R15，R16)-O-C(O)-R17、 -(C1-C4)-烃氧基-苯基、-(C0-C4)-烃基-C(O)-O-C(R15， R16)-O-C(O)-O-R17、-(C1-C3)-全氟烃基、-O-R15、 -NH-C(O)-NH-R10、-NH-C(O)-O-R10或者来自以下的残基： 和其中Me是甲基，或者 R10和R20彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烃基、-(C0-C4)-烃基-OH、-(C0-C4)- 烃基-O-(C1-C4)-烃基或-(C1-C3)-全氟烃基， R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烃基或者与它们所键合的碳原子一起可以构成3-至6-元碳环的环，其是未取代的或者被R10取代 1至3次，且 R17是-(C1-C6)-烃基、-(C1-C6)-烃基-OH、-(C1-C6)-烃基-O-(C1-C6)- 烃基、-(C3-C8)-环烃基、-(C1-C6)-烃基-O-(C1-C8)-烃基-(C3-C8)-环烃基、-(C1-C6)-烃基-(C3-C8)-环烃基，其中所述环烃基的环是未取代的或者被-OH、-O-(C1-C4)-烃基或R10取代1、2或3次， 其所有立体异构形式和它们任意比例的混合物，和其生理学上可耐受的盐。 ..
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