制备吡咯烷羧酸类化合物的方法和中间体<%=id%>

4/092126 英进入国家日期：. 2005.10.13
专利代理机构：.. 中国专利代理(香港)有限公司. 代.. 理.. 人：. 马崇德王景朝
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. 摘要　.
.本发明提供一种制备吡咯烷羧酸类化合物的新方法，以及在其中获得的有用的中间体。这些化合物是合成黑皮质素-4受体(MC-4R)的中间体，所述的黑皮质素-4受体可以用于治疗疾病如肥胖症、糖尿病、男性和女性性功能障碍。
. 主权项　.
.1.一种结构式(I)化合物的制备方法：其中 R1选自 (1)氢， (2)脒基， (3)C1-4烷基亚胺酰基， (4)C1-10烷基， (5)-(CH2)n-C3-7环烷基， (6)-(CH2)n-苯基， (7)-(CH2)n-萘基，以及 (8)-(CH2)n-杂芳基，其中苯基、萘基和杂芳基是未取代的或被一至三个独立选自R3的基团所取代；以及烷基、环烷基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3和氧代的基团所取代； R2选自 (1)C1-4烷基， (2)-(CH2)n-环烷基， (3)-(CH2)n-杂环烷基， (4)-(CH2)n-苯基， (5)-(CH2)n-萘基，以及 (6)-(CH2)n-杂芳基，其中杂芳基选自 (1)吡啶基， (2)呋喃基， (3)噻吩基， (4)吡咯基， (5)噁唑基， (6)噻唑基， (7)咪唑基， (8)吡唑基， (9)异噁唑基， (10)异噻唑基， (11)嘧啶基， (12)吡嗪基， (13)哒嗪基， (14)喹啉基， (15)异喹啉基， (16)苯并咪唑基， (17)苯并呋喃基， (18)苯并噻吩基， (19)吲哚基， (20)苯并噻唑基，以及 (21)苯并噁唑基；其中烷基、苯基、萘基、杂芳基和(CH2)n是未取代的或被一至三个独立地选自R3的基团所取代；每个R3独立地选自 (1)C1-6烷基， (2)-(CH2)n-苯基， (3)-(CH2)n-萘基， (4)-(CH2)n-杂芳基， (5)-(CH2)n-杂环烷基， (6)-(CH2)nC3-7环烷基， (7)卤素， (8)OR4， (9)-(CH2)nN(R4)2， (10)NO2， (11)-(CH2)nNR4SO2R4， (12)-(CH2)nSO2N(R4)2， (13)-(CH2)nS(O)pR4， (14)CF3， (15)CH2CF3， (16)OCF3，以及 (17)OCH2CF3；其中杂芳基如上所定义；烷基、苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、羟基、氧代、C1-4 烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基所取代；以及其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子是未取代的或被一至两个独立地选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团所取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们相连的碳原子一起形成一个环丙基；每个R4独立地选自 (1)氢， (2)C1-6烷基， (3)-(CH2)n-苯基， (4)-(CH2)n-杂芳基， (5)-(CH2)n-萘基， (6)-(CH2)n-杂环烷基， (7)-(CH2)nC3-7环烷基，以及 (8)-(CH2)nC3-7二环烷基；其中烷基、苯基、杂芳基、杂环烷基和环烷基是未取代的或被一至三个独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团所取代；或者两个R4与它们相连的原子一起形成一个任选含有选自O、S和 NC1-4烷基的额外杂原子的4-至8-元单-或双环体系；以及 n是0、1、2、3或4；包括步骤： (a)制备结构式(V)的醇其中 X是溴或氯，以及R2如上所定义，通过用还原剂处理结构式(IV)的酮，其中X是溴或氯，以及R2如上所定义，接着分离所得产物； (b)制备结构式(VII)的氨基醇其中R1和R2如上所定义，通过结构式(V)的醇用通式R1NH2的胺和碱在溶剂中进行处理，其中R1如上所定义，接着分离所得产物； (c)制备结构式(VIII)的化合物其中Y是-CN或-CO2R5以及R5是C1-4烷基，其中R1和R2如上所定义，通过结构式(VII)的氨基醇用通式(XI)的化合物处理其中Y是-CN或-CO2R5，以及R5是C1-4烷基，接着分离所得产物； (d)制备结构式(X)的吡咯烷化合物其中Y、R1和R2如上所定义，通过结构式(VIII)的化合物用醇活化试剂处理，接着用碱处理； (e)制备结构式(I)的反式-吡咯烷酸其中R1和R2如上所定义，通过结构式(X)的吡咯烷化合物在溶剂中用含水碱进行水解；以及 (f)分离所得产物。.
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