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57/46;C07C255/31;C07C255/41;C07C265/08;C07C271/12;C07C69/616
颁 证 日：
优 先 权：
1999.12.8 US 60/169,602
申请(专利权)人：
沃尼尔·朗伯公司
地 址：
美国新泽西州
发 明 (设计)人：
J·S·布莱恩斯;D·C·布莱克莫尔
国 际 申 请：
CT/US00/32570 2000.11.30
国 际 公 布：
WO01/42190 英 2001.6.14
进入国家日期：
2002.06.07
专利 代理 机构：
中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代 理 人：
李华英
摘要
本发明涉及立体特异性地合成式(A)的3-取代的5元环异构体的方法。最终的产物可用作治疗癫痫、昏厥发作、运动机能减退、颅部疾病、神经变性疾病、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病理学疾病、胃肠疾病例如肠易激性综合征(I )、炎症特别是关节炎、睡眠障碍、经前期综合症和热潮红的药物。本发明提供了立体选择性地合成式(I)、(II)、(III)和(IV)的加巴喷丁(Neurontin)类似物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
主权项
权利要求书
1.式I化合物及其可药用盐的制备方法
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
，其中R1是烷基或苄基，加入到式
(1)的手性环戊酮
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混
合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在
溶剂中的混合物中得到式(3a)
和(3b)
的加
成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢
氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)
2
和(4b)
的羧酸；或者
将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)
和(4b)
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到
胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(7)
的酯
；或者将步骤e)的产物加入到甲醇和酸中得到式(7)
的酯
；或者将以上步骤e)的产物加入到三甲基硅烷基重氮
3
甲烷和甲醇在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯
；或者将步
骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶剂中的溶液
中得到式(7)的酯
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和
氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸
h)将步骤g)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(D A)
的混合物中并搅拌得到式(9)的异氰酸酯
；或者将以上步
骤g)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯
和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中
的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的异氰酸酯
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(10)的
4
氨基甲酸酯
j)将步骤i)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式
(Ia)化合物
；然后
k)将步骤j)的产物转化成式(I)化合物
；并且，如需要，
通过已知方法进一步转化成可药用盐。
5
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