RNAi技术新突破：根据SNP选择性沉默突变基因

蛋白对细胞有毒。因此，要想成功治疗显性遗传病必需除去或抑制致病基因的表达而不是简单地导入一个正确的基因拷贝。同时，正常的基因拷贝可能是细胞必需的，因此沉默致病突变的同时不影响正常拷贝的表达十分重要。许多神经退行性疾病如亨廷氏症等都是显性遗传病。亨廷氏症基因就是其正常基因拷贝是细胞正常功能所必需的一个典型实例。研究人员利用RNA干扰（RNAi）技术沉默细胞培养物中引起神经退行性病变－－Machado-Joseph病（MJD)的突变基因，同时维护正常基因拷贝的表达不变。Machado-Joseph病，亨廷氏症以及至少7种其它神经退行性疾病都是由同一类型的遗传突变引起的。这些疾病中的遗传缺陷产生的突变蛋白氨基酸链特别地长。这些疾病中的每一种突变蛋白都倾向于簇集到一起，形成聚集体，对脑组织造成损害。其它神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等的特点也是大脑中的蛋白倾向于错折叠或簇集。爱荷华大学的研究小组之所以选择Machado-Joseph病为研究对象是因为该病是研究这类神经退行性疾病的一个良好模型。起初，研究人员曾尝试将小RNA干扰分子靶向突变基因的重复扩张部分来沉默MJD的突变基因，但没有成功。因此研究人员将焦点集中到一个单碱基序列差异上，也就是所谓的单核苷酸多态性（SNP），约有70％的Machado-Joseph病突变基因其突变序列的旁侧都出现这个SNP。“当我们尝试靶向突变本身时，干扰RNA无法区分突变基因与正常基因，因此两个拷贝都被抑制了。”研究的主要作者之一、爱荷华大学神经学助理教授Henry Paulson博士说。“接下来我们注意到大多数情况下，MJD 突变基因的突变序列旁侧都伴随有一个SNP。我们用小干扰RNA靶向这个SNP，这样就能区分突变拷贝与正常拷贝了，从而特异性只敲除了突变基因。”Paulson补充说，RNA干扰能够根据SNP区分基因这一发现十分激动人心，因为每个人的DNA差异大都是SNP差异。因此有可能用RNA干扰技术靶向独一无二的与特殊基因相连的SNP，以此来操作这些基因。“甚至当我们不能靶向某个致病突变时，我们有可能也可以靶向伴随该突变出现的SNP。”Paulson说。研究小组还用RNA干扰技术靶向由于单碱基变化而致病的基因突变。Tau是一种重要的细胞蛋白，在某些与阿尔茨海默氏症有些类似的遗传性痴呆症中发生突变。研究人员指引小干扰RNA靶向Tau基因已知引起痴呆症的一个特殊突变。这个方法再次成功只抑制突变基因而对正常基因的表达无影响。“RNA干扰是一个激动人心的新工具，用于疾病治疗大有希望。”Paulson说。“我们的研究使这个希望离我们更近了。如果我们能够用RNA干扰技术特异性靶向一个致病基因，这将极有价值。”
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