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Fletcher和Martijn VanDuijn。雌性哺乳动物青春期时，乳腺组织开始发育。在分支形态发生（branching morphogenesis）过程中，上皮细胞小管开始向外迁移，侵入周围脂肪细胞组成的沉淀，形成乳腺管网。分支形态发生涉及到胞内和胞外信号的复杂作用，组织所在的环境决定了分支发起的确切地点。Nelson说：“小管中的一组细胞被要求发育为分支，但是临近细胞不受影响。包括肺、肾和唾液腺在内的许多器官都存在分支形态发生事件，但是关于分支形成空间分部的确切机制还不是很清除。如果乳腺管网从预期上皮小管分支，我们就可以推测小管中细胞的存在部位为分支位点形成提供了背景信息。”细胞含有的遗传信息与细胞周围微环境提供的背景信息共同发挥作用。为了鉴别位置背景的作用，Bissell和Nelson研制出一种3-D微型小孔模型，研究乳腺上皮细胞分支形态发生。这种模型帮助研究人员控制上皮小管最初的几何结构，量化分支发生部位。研究人员将功能正常的小鼠乳腺上皮细胞植入几何形态特定的培养板小孔胶原质凝胶体中。上皮细胞根据胶原质孔洞形状和大小形成中空的小管，在加入上皮细胞生长因子后的24小时内，这些小管开始向凝胶外分支。为了对分支的数量、大小和位置进行量化，研究人员用荧光染料对细胞核进行着色，用共聚焦显微镜成像。“我们可以肯定，分支的部位依赖于起始的小管结构，” Nelson发现：延长小管，分支体积变大。弯月形小孔中，分支从曲线的突起一面发生。Y型小孔中，分支只能在Y形的顶端“出芽”，而不会在侧面和中间“出芽”。得到的这些关于小管生长的动力学信息，假如不用微型小孔分析方法，而是利用动物实验的话将非常困难， “需要牺牲数百只小鼠” Bissell说。这些荧光图片显示：乳腺组织分支形态发生受到小管几何结构控制，这种结果与“分支发生于分支抑制剂浓度低的区域”的观点相一致。（A）弯曲小管（B）Y型小管(C) fractal trees Images（D和(E)相应的分支抑制剂的浓度为什么分支发生只是在小管的特定几何部位？研究人员推测关键分子在于一种叫做转化生长因子受体β(transforming growth factor-β ，TGF-β)。已知TGF-β由乳腺细胞分泌，能够抑制发育中的组织产生分支。当研究人员阻断TGF-β后，实验中的小管所有部位都能产生分支，不再受微型小孔的形状影响；发育中的小管与其自身细胞分泌的TGF-β起反应，有助于其探测“哪里还有空间可以生长”。实验中使用的模型系统能够帮助研究人员探清一个细胞怎样对其周围的环境做出反应的。正常的分支形态发生过程位置和数量都很精确，一旦发生过程出现差错，有可能导致分支转移。弄清分支形态发生正常功能是怎样控制的，为研究错误小管几何结构导致恶性肿瘤发生提供了依据。剑桥大学发育生物学家Helen Skaer说，以前研究分支发生主要关注的是促进分支的分子，而不是抑制分支的分子。这种新模型有助于弄清分支发生的部位，但是要注意的是此模型是高度人造化的，只能揭示冰山一角。 Bissell 说：“比起乳腺癌，癌细胞转移的杀伤性更大。下一步我们将把癌变前细胞（pre-malignant cells）放入我们的模型中观察，也许从中获得的信息有助于我们研究、预防癌前细胞的全面恶化。”研究受到美国能源部、美国国家健康研究中心和美国国防部资助。
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