PNAS:血癌对药物产生抗性的原因

evec治疗产生抗性的患者的BCR-ABL酶发生了继发性的突变，从而改变了Gleevec的效果。目前，能够抑制这些突变形式的BCR-ABL 的药物正在进行进一步的临床试验。CML由一种叫做费城染色体（Philadelphia chromosome）的基因变异导致。这种突变起因于9号染色体和22号染色体的断裂和再次连接。在染色体的交汇点上，连接的DNA创造出BCR-ABL基因，它会导致白细胞的异常生长，从而引发白血病。这种错误排列的染色体还一些ALL患者中出现。不幸的是，Gleevec这种更具侵略性的疾病形式却显得无能为力。Sherr的研究组想知道其中的原因，并希望能够再次敏化肿瘤细胞对Gleevec治疗的反应。通过小鼠实验，该研究组发现小鼠白血病细胞的压力反应系统的一种突变能导致肿瘤的生长，即使是在Gleevec存在时。这种突变使得一种叫做Arf的基因功能瘫痪，而这种基因通常帮助抑制癌细胞的生长。虽然Arf基因的突变在CML患者中未观察到，但在ALL患者中的发生率超过30％。研究人员发现当Arf基因失活时，BCR-ABL使小鼠的ALL侵略性更强。这些小鼠对高剂量的Gleevec治疗没有反应并且死于白血病。虽然这种药物抗性的生物学机理还不完全清除，但是从药物抗性小鼠中移除的肿瘤细胞对Gleevec治疗仍然敏感。因此在小鼠中必然存在一个信号系统使这种细胞对药物产生抗性。
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