中山大学以大黄素合成抗肿瘤化合物

他们对从天然药材虎杖中分离获得的大黄素（1，6，8-三羟基-3-甲基蒽醌）进行相应的结构改造获得了4种化合物，分别为H-19[1，8-二（二甲氨乙氨基）-3-甲基-6-甲氧基蒽醌]、H-21（1-吡啶乙氨基-3-甲基-6，8-二甲氧基蒽醌）、H-25（1-吡咯烷乙氨基-3-甲基-6，8-二甲氧基蒽醌）、H-28（1-羟丁氨基-3-甲基-6，8-二甲氧基蒽醌）。为了观察这4种化合物的抗肿瘤作用，他们以KB和KBv200细胞为对象，采用MTT（四甲基偶氮唑盐）比色法测定细胞毒作用；采用流式细胞仪检测ROS和线粒体跨膜电位。结果发现，4种蒽醌衍生物均能不同程度地抑制KB和KBv200细胞的增殖，表现出较强的体外抗肿瘤作用：H-19对KB和KBv200细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为1.37微摩尔/升和1.42微摩尔/升；H-21的IC50分别是13.0微摩尔/升和17.9微摩尔/升；H-25的IC50分别是8.5微摩尔/升和11.7微摩尔/升；H-28的IC50分别是7.6微摩尔/升和8.6微摩尔/升，且各药对敏感株KB和相应的MDR细胞KBv200的IC50相近（P>0.05）。用4种药物分别处理两种细胞12小时、24小时、48小时，12小时即能引起ROS的明显增加，24小时达到最大，与48小时引起的ROS增加差异不显著；各药均引起两种细胞线粒体跨膜电位时间依赖性的降低，48小时线粒体跨膜电位降低达到最大。丁岩认为，本实验结果表明这4种化合物能不同程度地抑制KB和KBv200细胞的增殖，H-19>H-28>H-25、H-21，并且它们各自对两种细胞生长抑制的IC50值都很接近，显示它们对敏感株和耐药株的作用差别不大，表明它们对MDR肿瘤细胞仍然有效。结合构效关系分析认为，它们的抗肿瘤活性与其母体结构中1、6、8位引入的基团有关，并且6位的甲氧基取代大黄素6位的羟基可能是它们抑瘤作用强于大黄素的条件之一。其次，它们的1、8位被脂肪氨基对称地取代，细胞毒作用增强，抗癌活性明显提高，但它们的抗MDR肿瘤细胞作用是否也与这种结构有关还有待继续研究。关于4种化合物的抗肿瘤机制，可能与其通过线粒体途径诱导细胞凋亡有关。丁岩介绍，现代研究表明，细胞可通过线粒体依赖性凋亡通路发生凋亡：当细胞ROS增加到一定程度，即引起细胞脂质过氧化，从而干扰细胞线粒体的功能，使得线粒体膜通透性转换孔开放，不仅导致跨膜电位崩溃，也使细胞色素C外漏，最终启动Caspase蛋白的级联活化从而引起细胞凋亡。本研究发现，4种大黄素蒽醌衍生物均能增加细胞内ROS，但他们是否通过该通路发挥抗肿瘤作用，还需相关研究证实。
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