TIMP基因治疗在肿瘤治疗中的应用

性可达到70%。TIMP-2抗肿瘤效果最显著，过度表达可明显抑制瘤细胞生长。研究表明，乳腺癌结节内直接注射腺病毒转染的TIMP-2，肺转移发生率降低90%，瘤体体积缩小60%-80%。Brand等在给鼠负荷结肠癌细胞前，5只动物从尾静脉注射腺病毒转染的TIMP-2，其中３只肝脏肉眼未见转移瘤，2只转移瘤小而局限；而对照组肝脏几乎全被转移瘤代替。研究者认为，TIMP-2可缩小肝转移瘤体积，延长生存期。TIMP-3抗肿瘤作用日益被重视，具有强烈促凋亡、抑制血管生成、抗肿瘤浸润作用，且相互间有明显协同作用。最近Spurbeck等对神经纤维瘤局部注射逆转录病毒为载体的TIMP-3，4周后瘤体体积缩小为对照组的21%，肿瘤血管明显减少，且为不成熟的、功能差的血管，其成熟度指数下降79%。TIMP-3有显著的旁观者效应，即感染的细胞对周围未感染者具有细胞毒作用。局部若有8%-10%转染TIMP-3细胞，便可通过旁观者效应使周围瘤细胞死亡，这使得TIMP-3很适合局部浸润肿瘤的治疗。TIMP-4多表达于心脏、胰腺和肾，正常肾组织中呈强表达，肾母细胞瘤表达缺如。TIMP-4可显著抑制肾母细胞瘤细胞生长，缩小肿瘤体积，且存在剂量依赖性。存在的问题TIMP基因治疗目前尚存在一些问题，既有一般基因治疗的共性，如载体安全性、转染效率、稳定表达等问题，又有其特殊性。浓度　鉴于TIMP对肿瘤的双重性，保持效应部位高浓度至关重要，否则作用适得其反。如高浓度TIMP-2抑制瘤细胞生长，低浓度则刺激生长；对乳腺癌患者两种不同的给药方式可导致相反结果：乳腺癌部位局部注射，大量TIMP-4位于肿瘤和周围间质交界处，阻断MMP，发挥抗肿瘤效应；而肌肉注射时，TIMP-4到达效应部位的浓度降低，促生长和抗凋亡作用占优势，从而刺激肿瘤生长。因此，其最终作用取决于肿瘤微环境中具有生物活性的TIMP水平。途径　TIMP的应用仍受给药途径限制，目前常用给药方法（如肿瘤结节内注射）可达到局部高浓度，加上旁观者效应，是行之有效的方法，但不适于治疗广泛微型病灶和预防转移；TIMP-3适合肌肉给药，全身静脉给药较危险，目前以脂质体复合物为载体结合肌肉电穿孔，可提高靶向性和肿瘤部位的基因摄取量。TIMP-1、2虽可经静脉用药，但其疗效受靶向性和浓度制约。相互作用虽然TIMP分布有组织特异性，但一种组织可同时含有几种TIMP，他们共同调节肿瘤微环境。与体外实验结果不同，体内转染某种TIMP，会导致其它类型TIMP上升或下降，从而使得整体抗肿瘤效应或增或减，因而从体外向体内过度尚需进一步研究。随着存在问题的解决和转基因技术的逐渐成熟，TIMP基因治疗将使肿瘤治疗取得新的突破。摘自中国医学论坛报
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