干细胞开拓的新世界——最新成果要览(上)

囊中分离出胚胎干细胞。研究发现若利用微量注射方式将胚胎干细胞注入囊胚中，并使其发育成鼠，则胚胎干细胞便有能力发育成嵌合体小鼠身上的任何一个组织，随后并可造成基因剔除小鼠。这些在基因表达、癌症发生、生物发生学及实验病理学上均有极大的贡献。这也是首次真正让干细胞走到了人们的眼皮底下，并为以后干细胞克隆研究奠定了基础。1987年8月，英国爱丁堡动物生理及基因研究所的Dr．J. Paul Simons等人，将羊类制造β—乳球蛋白的基因导入老鼠，使老鼠分泌含β—LG的羊乳，这是人类首次成功利用导入基因的方法让老鼠生产羊乳。1988年哈佛大学申请到第一只基因转殖鼠的专利。转眼时间来到了1998年。这年的11月，美国威斯康辛大学的詹姆斯·汤森从不孕症诊所剩下的胚胎中取出细胞，建立了世界第一个人类胚胎干细胞系。干细胞的研究让人们对医学的明天充满希望，并且也确实已经让医学发生了翻天覆地的革命。现在，几乎没有人会怀疑胚胎干细胞研究在医学上的意义。而且，目前的研究已经证明干细胞移植能够治疗多种疾病，如心脏病、白血病、神经系统疾病以及各种损伤等等。孟子曰：“天将降大任于斯人也，必先苦其心志，劳其筋骨，饿其体肤，空乏其身，行拂乱其所为”。干细胞的发展历程也是一波三折的。就在干细胞为人类健康展现出壮美画卷的同时，在一些人赞叹它的神奇之余，它的发展却也遇到了前所未有的伦理挑战。通常，研究人员通过克隆人类胚胎来获取胚胎干细胞，即全能干细胞。但是，由于最具医疗潜力的胚胎干细胞的获取需要破坏胚胎本身，因素受到了一些人的质疑——它的发展是以扼杀生命作为代价的。此外，干细胞的确定、和培养和应用过程也存在着许多技术藩篱需要跨越，所以使干细胞研究的反对者更加怀疑发展它是否值得。以美国为首的许多国家都对干细胞的研究进行了诸多政策法规上的限制。当然，更多的国家还是支持干细胞的研究的。其中一项具有里程碑意义的事件就是：2004年8月11日，英国政府正式将劝酒第一份克隆人类胚胎的合法执照交给了英国纽卡斯尔大学克隆研究组的手中，为人类胚胎复制盖上了合法的印记。近年来，越来越多的研究人员将注意力转向了成体干细胞（-干细胞）。虽然之前的理论认为，这类细胞只可以分化成其对应的组织特异性细胞类型，但是目前的多项研究都表明这些细胞的潜力比之前想象的要大的多，它们可以横向分化为其他类型的细胞和组织，并因此为干细胞的广泛应用提供了基础。这种细胞的使用能够避过伦理的谴责，因此成为许多研究人员的新宠。随着对干细胞研究的不断深入，人们注意到了它的两面性：既是人类健康的“福星”也是导致人体病变的“灾星”。这就如同一件正常的或很好的事发生在了错误的时间和错误的地点就可能成为一件极为糟糕的事情是一个道理。已经有一些研究发现一些干细胞是导致癌变的罪魁祸首…………当然，发生在去年的韩国黄禹锡学术造假事件也为干细胞克隆的发展多少产生了一些负面的影响。但是，与此同时也让人们能够清醒冷静地看待干细胞的研究、看待科学的发展进程，急于求成、过度憧憬都会对科学的发展造成反面的影响。但是笔者相信，个别人的荣辱兴衰是不会挡住历史巨轮前进的方向的。干细胞研究依然是今后生命科学领域的一个热点，也必定会为全人类的健康作出卓越贡献。第二章干细胞基础研究新进展干细胞如何分化形成各种不同的细胞类型，如何构建起复杂的机体？是什么掌控着它分化的命运、促进它的生长分化，谁照亮它迁移的道路？…………这些都是干细胞研究需要破解的最基础的问题。了解清楚干细胞本身的来龙去脉，将为人类自如控制这些潜力巨大的细胞，为我所用，奠定坚实的基础。近年来，有关干细胞研究的成果文章层出不穷，这让笔者感到欣喜之余也累到手软……以下就重点介绍一些自2005年下半年至今的一些主要干细胞基础研究成果。 1. 在分子水平上认识干细胞发现人类胚胎干细胞存活的关键因子加州大学欧文分校的科学家发现了一种可以维持大量的人类胚胎干细胞存活的方法，这一发现将可能降低干细胞移植治疗的成本。研究的结果发表在Nature Biotechnology的网络版上。他们发现分子神经营养素(neurotrophins,NTs)对于人类胚胎干细胞能否在实验室存活是很重要的。虽然干细胞有潜力自我更新或分化成体内任何一种细胞，但是如何以未分化的状态保存活的人类胚胎干细胞仍是一大挑战。（2006.2）发现影响胚胎干细胞分化重要蛋白来自爱丁堡大学的研究人员发现蛋白Mbd3对胚胎干细胞分化成为特定细胞，如：脑细胞或者皮肤细胞具有重要作用。这一重要成果使人们进一步认识干细胞如何分化成为特定细胞，从而对干细胞治疗有推进作用。这项研究成果发表在Nature Cell Biology上。研究人员制作了缺失Mbd3蛋白的小鼠胚胎干细胞，这种干细胞会丧失分化成为特定细胞的能力。当研究人员将这种细胞注射进入小鼠的早期胚胎种，这类缺陷的细胞还是存在功能缺陷，并且破坏了胚胎的正常发育。（2006.2）脐带血中发现全能干细胞？最近，明尼苏达州大学医学院的研究人员在人类脐带血液中发现了具有原始干细胞特征的一个新细胞群。脐带血通常被认为含有只能制造血液中所需的细胞的造血干细胞。但是，新的研究确定了一小部分的脐带血细胞具有更为原始的干细胞特征，即能够产生多种不同类型细胞。这项发现让人振奋的地方在于让人们对有关干细胞如何在大脑受伤后恢复功能有了新的了解。该研究的结果发表在最新一期的Stem Cells and Development杂志上。（2006.2）研究发现干细胞定位的关键分子美国MGH（麻萨诸塞总医院）再生医学中心和哈佛干细胞研究所（HCSI）的科学家联合确定出了一种能够指导血液干细胞如何迁移到骨髓并建立血液和免疫细胞生产的分子。这一发现将有助于改善骨髓干细胞移植和多种血液疾病的治疗。研究人员发现，一种已知参与身体的钙调节和骨骼调节的受体也对干细胞迁移到骨髓并再生血液和免疫细胞过程至关重要。造血干细胞对身体中每天生产超过100亿个血细胞非常重要，并且是癌症骨髓移植疗法的基础。这种细胞非常少并且很难确定身份，而且它们具有非常强大的再生血液和免疫细胞的能力。但是这种非凡的再生能力只有它们在移植时迁移到正确的位置时才能显现出来。如果一切顺利，这些细胞能够溶入静脉，并能通过一种依赖大量未知分子的过程找到通往骨髓的道路。（2006.1）控制干细胞分化的基因被确定犹他州大学的 Peter W. Reddien 博士与霍华德休斯医学院的 Alejandro Sanchez Alvarado 博士等人通过利用涡虫作为研究模型，发现了控制干细胞分化成特定细胞的基因。这种基因能合成与 PIWI 相似的蛋白，而PIWI是包括植物到人类在内的干细胞的重要调控者。这项研究的发现将有助于科学家了解干细胞如何分化。目前已经知道，涡虫依赖体内的neoblasts（副胚层）干细胞从而能完整再生。副胚层能形成多种不同细胞形式，破坏涡虫的副胚层会导致其死亡。 Sanchez Alvarado 博士和其同事于今年初发现，他们关闭的涡虫的 1,065 个基因中有240 种与再生有关，而且这些基因中的85%也存在于包括人类在内的其它生物体基因组中。研究对副胚层分裂时活化的smedwi-2基因进行了深入研究。这种基因编码的蛋白质属于 Argonaute/PIWI 蛋白家族，已知与果蝇和植物体内干细胞的调控有关。研究人员利用RNA干扰技术关闭了涡虫的 piwi 基因后发现，这种操作产生的后果与缺乏副胚层时的现象相同——这意味着这个基因能维持副胚层功能正常。（2005.12） Nature：控制大脑中干细胞命运的Wnt信号Salk生物研究所的研究人员最近确定出了控制成熟小鼠大脑中干细胞命运的关键细胞信号Wnt3。大脑中的干细胞在分裂后必须作出抉择：是继续做一个干细胞、变成一个神经元还是变成支持大脑的星形细胞。新的研究显示干细胞变成一个神经元的决定是由附近星形细胞分泌的Wnt3信号分子控制的。在与约翰霍普金斯大学Hong Jun Song之前合作的一项研究中，Salk研究所的Fred H. Gage和Hong将神经干细胞与神经元一起培养，结果形成了星形细胞；当与从海马区域分离到的星形细胞共同培养时产生了神经元。经过长时间的研究，德国的D. Chichung Lie和Sophia A. Colamarino最终确定出Wnt3是星形细胞分泌出的“劝诱”信号分子。Wnt蛋白形成了一个在许多类型的干细胞中控制细胞扩增和命运抉择的高度保守的信号分子家族。（2005.10）研究发现造血干细胞所需的一种受体Cell封面：干细胞原是自然选择的单位Nature：植物干细胞研究的重大新突破PNAS：心脏干细胞和miRNA的重大发现干细胞研究重大进展：突破种属限制干细胞教育好恶性肿瘤首次在人类胚胎干细胞发现离子通道日本科学家发现使神经干细胞增殖的蛋白质 PNAS：没错！它是真正的全能干细胞干细胞开启大脑康复之谜Nature：原来神经干细胞的命这么长！造血干细胞的新发现干细胞何以“青春永驻” 美科学家确定调控其他基因的3种蛋白质 2. 规避伦理谴责的新希望近期已经由多项研究证明，之前被认为发展很有限的特定组织中的成体干细胞在一定的条件下还能够形成其他组织的细胞类型，这些发现为干细胞新资源的探索和更广泛应用奠定了基础。 PNAS：诱骗精子干细胞变成胚胎干细胞一项新的研究使人们向着“精子干细胞诱变成胚胎干细胞”前进了一步。美国德克萨斯州大学西南医学中心的Gecil H.和Green生殖生物学中心的研究人员发明出了能使雄性大鼠的生殖干细胞（精子前体细胞）不发生分化或不变成精子的方法。他们还冷冻了这种精子干细胞，然后解冻并将它们移植回大鼠的睾丸中，通常在那里，它们发育成正常的精子。研究人员将他们的新成果刊登在即将出版的新一期Proceedings of the National Academy of Sciecnes（PNAS）上。这项新的研究提供了一种可能的胚胎干细胞替代物，并且对研究新的男性避孕产品和用于检测以干细胞为基础的治疗的模型都有一定的意义。（2005.11） CrebA蛋白帮助干细胞变成分泌细胞约翰霍普金斯的研究人员发现一种蛋白能够调节果蝇唾液腺和表皮的分泌水平。这些发现促进了人们对细胞变成专一性的分泌细胞——这对从昆虫到人类的生物体的特定腺体和细胞类型的功能至关重要。研究的结果公布在5月15日的Development上。研究人员发现一种叫做CrebA的能够独自控制导致果蝇唾液腺和表皮的整套分子事件。CrebA可能在一些人类细胞中也起到相同的功能。在新的实验中，研究人员分析了一个普通果蝇胚胎中的34个分泌基因的表达。他们发现34个基因在初期唾液腺中都发生了高水平的表达。这意味着分泌所需的所有成分在发育的最初阶段已经被开启了。研究人员在唾液腺中发现了两种控制分泌基因表达的转录因子蛋白CrebA和Fkh。（2005.7）日本应用脂肪干细胞成功培育生成骨髓日本医科大学一个研究小组在提取脂肪干细胞领域取得突破，他们用酶处理小鼠和大白鼠的脂肪组织，然后用离心机提取脂肪组织中的干细胞，再加以培育，继而把经过培育的干细胞植入实验鼠皮下，最终生成含有骨髓的骨骼。（2005.10）研究人员在子宫中发现了-干细胞Nature：干细胞可以制造骨肉相连组织 3. 干细胞利刃的另一面在人类胚胎干细胞培育成代替其他细胞的过程中，培育的时间越长，细胞分裂的次数越多，在分裂过程中DNA复制可能出现的错误就越多。如果DNA出现了错误，那么受到影响的干细胞将会变异，这就埋下了致癌的种子。癌症干细胞的提出曾令众人哗然。到目前为止，已经有越来越多的研究证明它们是确实存在的，并因此也让人们逐渐较全面地认识了干细胞这类特殊细胞。干细胞天然缺陷：潜在致癌机制来自哥伦比亚大学医学中心的研究人员发现干细胞（原细胞，stem and progenitor cells）有驱使癌症肿瘤细胞发生和增殖的固有特性。这一研究成果公布在12月Cancer Cell杂志上。（2005.12）癌症干细胞的最新研究发现Nature：揭示干细胞和癌症的关键信号步骤干细胞治疗发现致癌隐患“癌症干细胞”的最新证据神经干细胞可能是脑瘤的源头Cell：肺癌干细胞，掀起你的盖头来！小脑干细胞，儿科脑瘤的起源细胞？乳腺癌利用生长因子引诱干细胞 4. 挑战经典，干细胞新声音科学发展的过程是一个不断推陈出新、破旧立新，逐渐揭示事实真相的过程。近年来，通过对干细胞不断深入的研究，一些研究人员对原有的经典干细胞理论提出了种种挑战。-干细胞只是进化的残余？挑战旧理论：运动神经元祖细胞是干细胞？对干细胞及其起作用原理需要重新定义PNAS：骨髓干细胞神话破灭？第三章干细胞治疗应用研究硕果累累对干细胞的研究最终还是希望它能够用于医疗，为人类健康服务，而不是停留在单纯对它的认识上。近期，国内国外有关干细胞移植的应用研究都有不少可喜的成果。 1. 干细胞治疗之国内新进展用自身干细胞加工骨组织研究获成功我国科学家夏志道博士在英国牛津大学对骨细胞组织工程的研究取得突破性进展。这标志着提取人的干细胞为“种子”，用来加工治疗骨伤所需的骨组织已不是梦想。为缓解全球性骨移植替代物的短缺，夏志道博士和他学科同行们在英国牛津大学医学院一直从事研究象工厂加工零件一样成批制造出各个部位的骨组织，而且这些骨组织可与人体自然生成的骨骼一样，具有新陈代谢功能。并攻克了免疫学和标准化等系列难点。不久将应用于临床。（05.12.26）干细胞治疗肿瘤2005年9月，黑龙江首例自体外周血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院获得成功。患者颈部肿瘤已完全消失，相关生理指标接近正常人水平。该患者患有晚期恶性淋巴瘤，医院为其进行了致死剂量的大剂量化疗，将其体内癌细胞毁灭性清除。然后将事先储备的患者自己的干细胞输入体内，使他重新获得造血和免疫功能。自体干细胞移植结合大剂量化疗，使癌症患者既消灭了肿瘤，又保护了身体正常组织，使许多实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤治疗效果明显提高，让一些晚期病人获得了生存的机会。（摘自《生命世界》2005年第11期）河南干细胞移植治疗心衰技术获重大突破2001年，河南省人民医院副院长高恩民带领医务人员，探索用被喻为种子细胞的骨髓间充质干细胞治疗心衰。他们经过科学、扎实的基础实验，证明了干细胞在诱导剂的作用下，在体外能分化成带有心肌横纹润盘结构（为心肌所特有）的心肌样细胞。反复的动物实验也证实，在大鼠的心肌切片中，移植后的干细胞确实在梗死区存活，并且表达了心肌特异性蛋白。这一切都为临床应用奠定了坚实的基础。两年多来，他们相继为200名重度心衰而且各种治疗措施均效果不好的患者实施了干细胞移植术，其中完成12个月随访的病人已超过百例，9 5%的病人通过ECT、冠状动脉介入治疗等检查手段证实，有不同程度的心肌再生，有的再生心肌达到80％以上。200名患者中除一人因再次发生严重心肌梗死导致死亡外，其他患者健康状况良好，生活质量大为提高，使心衰的年死亡率下降至0.5％。（2005.11） 2. 干细胞治疗之国外近况利用干细胞治疗帕金森症帕金森症是由于一种产多巴胺细胞在大脑特定区域退化造成的。来自瑞典卡罗林斯卡学院的研究人员，通过对中枢神经系统胚胎发育过程的研究发现了两个基因Lmx1a和Msx1在脑部多巴胺细胞形成过程中起到重要作用。这项科研成果发表在1月27日的Cell杂志上。他们利用这项科研成果高效的控制了干细胞向产多巴胺细胞的分化过程。这无疑是利用干细胞治疗帕金森症的又一中大进展（2006.1）韩研发培养干细胞治疗肺病韩国一个研究小组日前表示，他们已成功进行了动物实验，有可能会找到有效治疗人类各种肺部疾病的方法。这一研究小组由韩国最大的医院三星医疗中心和韩国脐带血和造血干细胞研究领域的领头羊Ｍｅｄｉｐｏｓｔ公司的专家组成。该小组称，他们抽取了动物的脐带血，并已培养出可能有效治疗肺病的间质干细胞。（2006.2）骨髓干细胞可有效治疗心血管疾病以色列一家专门致力于干细胞治疗学研究的生物技术公司今天透露，他们已经找到活体骨髓干细胞可治疗各种心血管疾病的有效证据。这一研究成果，将于本月19日在纽约召开的“第二届细胞治疗心血管疾病的国际会议”上予以公布。　　这家名为CamidaCell的公司，于2004年9月发现，利用取自于CD133+细胞的活体生长骨髓，可以改变患有先天性心肌梗塞疾病的实验鼠的心脏功能。之后，他们将此项研究进一步扩展到人体临床前的研究上，发现取自活体骨髓的干细胞，同样有助于治疗人类的心血管疾病。该公司计划于2006年下半年，进一步开展该项研究的第一期和第二期临床试验，试验将从患有心脏病的病人体内，提取源自CD133+细胞的活体骨髓，研究这种自体同源的活性骨髓对心血管疾病的具体治疗作用。（2006.1）日本自体干细胞治疗肝病动物实验成功日本科学家使用自体骨髓干细胞治疗肝病的动物实验日前取得成功。新方法若能应用于临床，将使肝病患者摆脱排异反应的困扰。据５日的《日经产业新闻》报道，取得这项成果的是日本产业技术综合研究所大串始和大阪大学教授八木清仁领导的研究小组。在动物实验中，他们首先从大白鼠体内提取原本将发育成骨组织或软骨组织的骨髓间充质干细胞，而后向这些干细胞施加一种能促使它们发育为肝细胞的特殊蛋白质。培养两周后，生成的细胞开始分泌白蛋白，这是一种体现肝细胞特征的蛋白质。研究人员将培养得到的细胞注射回大白鼠体内。研究人员事先已用药物使这些大白鼠患上了肝病。接受细胞注射４周后，研究人员切下大白鼠的肝脏进行观察，他们发现移植的细胞已经变成了肝脏的一部分，而且非常适应新环境。（2006.1）干细胞基因疗法的又一个新进展干细胞将药物偷偷送入大脑华裔学者开启干细胞再生器官之路移植干细胞治心肌梗塞有效心脏干细胞修复受损心脏胚胎羊水干细胞能长成气管首次用人类胚胎干细胞当癌细胞“杀手”化疗结合干细胞移植有望治疗骨肉瘤人类-神经干细胞-脊髓损伤用人类肌源性干细胞治疗“失禁”干细胞改革传统心血管治疗胎儿干细胞能够治疗女性脑损伤全国首例溶血病自体干细胞移植在武汉获成功 3. 人们对干细胞的作用被夸大？研究发现移植的干细胞不能产生足量新胰岛素利用培养的胚胎干细胞进行移植来治疗糖尿病是一种非常有潜力的方法。许多研究人员都试图开发出一种将培养的胚胎干细胞移植给糖尿病人的方法，从而希望能替代胰腺小岛细胞的功能和胰岛素的生产。但不幸的是，刊登在2005年12月的Cloning and Stem Cells杂志（第7卷，第4期）上的一篇文章指出，培养的能诱导形成产胰岛素类小岛细胞群的胚胎干细胞并不能如人们期望的那样产生可检测量的新胰岛素（即产生的胰岛素量太少而无法检测到）。Cloning and Stem Cells杂志是一个权威性的回顾、评论性杂志，其侧重点集中在了解发育可塑性和定义调节细胞核和细胞分化或脱分化的分子机制。神经干细胞移植在两难中前行神经干细胞移植还面临着诸多技术和伦理上的障碍。在技术方面，有专家认为，虽然胚胎干细胞、神经干细胞在体外培养中都可以分化为神经细胞，但是分化-们所需要的特定神经细胞的比例并不高，而且每次人工诱导分化都存在一定程度的差异，无法做到产出细胞完全均一；而且移植的神经干细胞在形态上成活并不标志着一定具有了神经功能，因此有人担心，将尚未标准化的操作流程及其所产出的具有相当随机性的细胞直接移植给患者，后果可能是难以想象的。另外，干细胞移植有可能导致肿瘤已经为多数人认同，并成为干细胞研究的焦点之一。从理论上讲，只要具有分裂增生能力的细胞被植入动物体，一旦无限制地生长，就具有形成肿瘤的可能。已经有研究证实，成熟度相对高的神经干细胞移植后同样具有较高的致瘤性。循环干细胞对肺修复作用不大续：干细胞开拓的新世界——最新成果要览(下)
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