衰老机理与衰老学说--国内外衰老研究综述<%=id%>

摘要：衰老学说不下数十种，如：免疫学说、自由基学说等，近年从分子与基因水平上提出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说以及端区假说等。端区假说认为，端区缩短到一定程度，细胞不再分裂，即不能传代，最终衰老直至死亡。从此学说看是否人类体细胞引入端聚酶能使细胞长生不老？抑制端聚酶活性能否抑制肿瘤？这是当前国际研究热点之一。1999年美国麻省理工学院的专家已将DNA损伤列为引起生物衰老的首要因素，这一领域的研究已成又一热点。一些老年病与线粒体DN*段缺失有关。关于细胞中是否存在“长寿基因”、“衰老基因”是近年国际上研究的另一热点。研究表明，基因确可影响衰老以及寿限。“衰老基因”的突变可使物种寿命延长。长寿种群常伴有丰富的超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶。衰老并非由单一基因决定，而是一连串基因激活和阻抑及各自产物相互作用的结果。包括基因在内的遗传控制体系可受内、外环境，特别是氧自由基等损伤因素的影响，加速衰老过程。
    一、衰老的分子机理：衰老机理极其复杂，其学说不下数十种，如：免疫学说、神经内分泌学说、自由基学说、蛋白质合成差错累积学说等，以及近年从分子与基因水平上提出的基因调控学说、DNA损伤修复学说、线粒体损伤学说以及端区假说等，下面将目前国际上研究的热点结合我们自身的研究工作介绍如下。
    1端区假说：端区亦称端粒。1938年Muller等从果蝇染色体末端研究提出端区的概念，但其化学组成一无所知，1978年Jesorph从四膜虫的研究获知端区由富含鸟嘌呤（G）的重复序列组成。1991年Harley提出衰老的端区假说，其后Wright等用实验证实端区的缩短是导致人类体细胞衰老的重要原因之一。
    （1）端区的概念：端区是指染色体末端的特殊结构，此结构可防止两条染色体末端的DNA链（又名脱氧核糖核酸，它是蕴含遗传信息的遗传物质）因互相关联而造成染色体的畸变。不同物种端区结构不同，人类细胞的端区是由胸腺嘧啶（T）、腺嘌呤（A）及鸟嘌呤（G）核苷酸组成的（TTAGGG）n。六核苷酸按一定排列顺序构成，n代表长度（如n＝2则端区长度为12个核苷酸）。人类除干细胞外，大多数体细胞端区长度随年龄增加而缩短，而体外培养的细胞端区长度随传代而缩短；端区缩短到一定程度，细胞不再分裂，即不能传代，最终衰老直至死亡。但肿瘤细胞因具端聚酶活性，端聚酶催化端区合成可使端区恢复原有长度，故肿瘤细胞的端区不因传代而缩短，细胞由此疯长乱长，引发肿瘤。
    （2）端区长度随增龄而缩短：笔者所在的研究室1992年开始研究细胞端区长度与衰老的关系。体外培养的人二倍体成纤维细胞是国际上最常用的细胞衰老模型，我们以不同代龄的中国人胚肺二倍体成纤维细胞（2BS）为实验对象，Hela细胞（子宫颈癌细胞）为对照，分别观察其端区长度随代龄的变化。结果显示年轻2BS细胞（24代）端区长度约9.1kb（千碱基对）；衰老2BS细胞（64代）端区长度约7kb，丢失约2kb。2BS细胞端区长度随代龄的增加而缩短，结果显示细胞每传一代，端区平均丢失约50bp（碱基对），而Hela细胞100代与150代相比其端区长度未因代龄增加而缩短，皆为14.0kb。
    我们还测定了我国人群外周血白细胞端区DNA长度，观察其与年龄的关系，发现白细胞端区DNA长度随增龄而缩短。青年组（25岁）端区长度平均为8.75kb，老年组（65岁）端区长度平均为7.37kb，丢失约1.38kb；平均每增一岁端区DNA长度丢失约35bp。但是不同个体随增龄端区丢失速率不尽相同，每增龄一岁端区长度缩短最多者为57bp，最少者为9bp；但总趋势是随增龄端区长度逐渐缩短。从人外周血白细胞端区的变化与增龄关系的长度研究中还发现，相同年龄组的成年男性的端区长度长于女性，但随增龄端区长度缩短速率却比女性快，每年差3bp。这从分子水平解释了为何女性寿命往往比男性长这一普遍的生命现象。
    从衰老端区学说看是否人类体细胞引入端聚酶能使细胞长生不老？抑制端聚酶活性能否抑制肿瘤？这是当前国际研究热点之一。1995年文献报道人类端聚酶组成成份RNA（hTR）基因已被克隆，由此可用反义核酸技术抑制hTR，以抑制其酶活性，达到基因治疗肿瘤的目的。
    正常体细胞体外培养可传代数有限，其可传代数既与该种生物的寿限有关，又与细胞供体的年龄有关，常用以作为衰老研究模型；相反肿瘤细胞属于永生化细胞，在理论上可无限传代。
    Bodnar等人（1998年）报道，将人端聚酶催化亚单位cDNA转染导入细胞后，人视网膜色素上皮细胞与成纤维细胞的体外培养传代代数，增加了20代。细胞增大，高级糖基化终产物（advanced glycosylation end-product，AGE）积聚，β半乳糖苷酶阳性等细胞衰老标志的出现减慢。所以在人类体细胞内引入端聚酶似能

设为首页 | 加入收藏 | 广告服务 | 友情链接 | 版权申明