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(二)主要作用于心脑血管系统的药物
褐藻胶(algin)为各种褐藻所共有的一种细胞间质。商品褐藻胶主要是指褐藻酸钠而言,褐藻酸(glginic acid)是β-1,4结合的D-甘露醇糖醛酸聚合物。有的部分是由甘露糖醛酸和古罗糖醛酸交替而成。褐藻胶已广泛用于制药及食品。临床应用的藻酸双酯钠(polysaccharide Sulfate,PSS)是在褐藻酸钠分子的羟基及羧基上分别引入磺酰基及丙二醇基所形成的双酯钠盐,用于高脂蛋白血症,对缺血性脑、心血管疾病有一定疗效,有明显的抗凝、解聚、降压降脂、降低血粘度及扩张血管改善微循环的作用。但经数年来的临床应用,发现不良反应的发生率为5%-23%。其换代产品甘糖酯(Propylene Glycol Mannurate Sulfate,PGMS),对治疗急性脑梗塞的临床和实验对比研究,证明其疗效高,副作用小,为防治心脑血疾病的新药。另外,D-聚甘酯的研究,有望成为抗心血管病的海洋一类新药。其他的同类产品如烟酸甘露醇酯及褐藻淀粉硫酸酯等,亦曾一度使用于临床。
多不饱和脂肪酸:又称高度不饱和脂肪酸(HUFA),主要来源于海洋生物,如系的20碳5烯酸Eicosapentenoic acid,EPA)、22碳6烯酸(Docosahexenoic acid,DHA)其特有的生物活性,远大于ω-6型的脂肪酸,以鱼类、藻类为原料的鱼油制剂种类很多。DHA主要有抗衰老、提高大脑记忆、防止大脑衰退,可降血脂、血压,抗栓、降血粘度、预防动脉粥样硬化,并有抗癌作用。一些鱼油中还有少量15碳3烯酸(Octadecatrienoic acid又名亚麻酸Linolenic acid)为合成前列腺素的前体,并可在体内转换成DHA,也可用生物发酵法生产以供药用。
喹啉酮(quinolone):从南海短指多型软珊瑚Sinularia polydactyla分离出7-羟在-8-甲氧基-4(1H)-喹啉酮,实验证实具有明显的心血管活性。据此进行人工合成。实验证明有舒张血管平滑肌作用,增加脑血流量并具正性肌力作用,缓解心肌缺血及抗心律失常作用。现认为可做抗心律失常药物开发是很有前途的。
柳珊瑚甾醇(gorgosterol):从南海小棒短指珊瑚中分离得的柳珊瑚甾醇具有明显的抗心律失常和心肌缺血的作用,能舒张血管、降低血压、减慢心率及减少心肌耗所量,有望开发成心血管疾病药物。
海蛇毒(Sea snake toxins):我国海域已知有半环扁尾海蛇Lacticande semifasciatat等9届15种,这种海蛇的毒性极强,比陆上最毒的毒蛇还要强得多。因其毒液是由多种蛋白的混合物、多肽毒素及小肽等,经一级结构分析,海蛇神经毒素的短肽链由60――62个氨基酸殖基组成,一般有5个二硫键。它们高专一性结合乙酰胆碱受体,阻断突触传递,主要是阻断胆碱能神经肌肉接头部位,引起麻痹,多以呼吸肌麻痹而导致窒息死亡。现已证明多种海蛇毒均有一个共同的抗原,现用免疫学方法,制备出抗蛇毒血清,如裂颏海蛇毒的抗毒素能中和7~8种海蛇毒素,还能中和多种陆地蛇毒如蝰、眼镜蛇、眼镜王蛇等的蛇毒。古海蛇抗毒素血清有广泛使用价值,临床上可用治疗蛇咬伤。中医用海蛇酒、驱风活血、止痛,常用于风湿痹痛、腰腿疼痛等。海蛇虽含酶比陆地蛇含量少,现大连蛇岛的蝮蛇毒已制成精氨酸酯酶(去纤维凝血枰酶),也有商品蝮蛇去栓酶注射液,治疗血管栓塞性疾病及缺血性脑血管病,已取得良好效果。海蛇毒是否也有同样效果,随着海洋药物的深入研究,海蛇毒定将成为海洋新药的先导物,更好地为人类保健事业服务。
(三)抗肿瘤药物
微藻硒多糖:采用生物技术选用细胞壁薄,附硒能力强的单细胞藻种4号巴甫藻,将亚硒酸钠通过微藻生物转换,获得有机硒多糖,无毒副作用,能增强细胞免疫和体液免疫功能,具有良好的抑制肿瘤作用。
藻兰蛋白(phycocyanin):为蓝藻、红藻及隐藻中的一种水溶性蛋白色素。现螺旋藻蛋白质含量高达70%以上,可为新的蛋白质资源。山东无棣养殖的螺旋藻含蛋白质68%,其中藻兰蛋白质为10%,经分析含有多种氨基酸;特别是人体必需的8种氨基酸均有。中科院海洋研究所已用基因工程技术生产融合别藻兰蛋白,进行抗肿瘤活性的研究。现已证实藻兰蛋白有促进免疫系统,抑制癌细胞并有光敏作用,是一项理想的光敏剂,用于激光治癌无毒性、无副作用。
KEMH:为海洋贝类提取物,经对60例人癌细胞的体外培养,对癌细胞有较强的杀伤作用,对肺癌细胞杀伤率94%,经病理和电镜观察对癌细胞可造成损伤、退变和坏死。与环磷酰胺、卡氮芥、甲氨喋呤、丝裂霉素和盐酸阿霉素等5种化疗药物对肺癌、乳癌、胃癌、结肠癌、腹腔癌、肝癌、骨癌、淋巴癌、黑色素癌、气管膜瘤等10种不同部细胞杀伤实验比较,结果显示,优于5种抗癌药物,免疫学研究证明本品具有明显的免疫增强功能,是一种难得的具双功能的抗癌药物,目前已批准作为临床制剂称"海生素"以静滴和介入疗法治疗癌症患者取得较好疗效。
乌鱼墨:乌贼墨很早就作为止血药,现又证明对动物放射病有预防作用。对大鼠的胃液分泌有较强抑制效果。近年从乌鱼墨汁中发现一种全新结构的粘多糖,是由两种单糖呈直线交叉形结合而成并和蛋白质分子相连,结构较复杂,能抗小鼠纤维系恶性肿瘤,现又证明乌贼墨具有刺激和增强巨噬细胞活性作用和对小鼠移植瘤有抑制作用。现已开发成抗癌新药海墨特。
刺参粘多糖(acidc mucopolysaccharide Apostichopus japonicus):为含氨基已糖,己糖醛酸、岩藻糖与硫酸酯基组成的聚合物,曾制成刺惨酸性粘多糖甲注射剂,对肿瘤生长具有明显抑制作用,对心脑血管等栓塞性疾病的疗效不亚于肝素。对弥漫性血管内凝血(DIC)有较理想的效果。尚有南海产的花刺参酸性粘多糖亦具海参体壁酸性粘多糖的共同特点,功能亦相似。
海参苷(holothurin)我国海参资源丰富,现已知辐肛参属(Actinopyga)、白尼参属(Bohadshia)及海参属(Holothuria)等近30种的海参中均含有海参苷A,B(或称海参素A,B),其苷元结构的报道,由于品种不同有些差异,但均有抗肿瘤,抗真菌等多种作用。
草苔虫素(bryostatins):从苔藓动物总合草苔虫Bugula neritina中提取的一种大环内酯类物质。在研究其构效关系时发现其苔藓吡喃环(bryopyran)及其取代基才是保持活性所必需的组分。迄今草苔虫素的衍生物已得到了19个活性单体,其中Bryostatin 19是由我国从采自南海的新鲜样品中分离所得,体外试验表明,对U937单核细胞白血病细胞株有极强的杀灭作用;对HL-60早幼粒细胞白血病和K562白细胞白血病等细胞均有显著的抑制作用。Bryostatin已经FDA批准,进入Ⅱ期临床试验。我国第二军医大学和沈阳药物大学合作,分离得bryostatin 19,后又从中国的总和草苔虫中制备了总草苔虫内酯,对红白细胞白血病细胞株,具有超强的杀灭作用,是天然产物中对K562瘤株抑制作用最强的化学成分。
6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine,6-TG):从带鱼鳞中提制的抗代谢药物,对各种类型的急性白细胞有一定效果,尤其对其它抗白血病药物产生抗药性的病例,仍然有效。若与阿糖胞苷等药联合用药更好,如对胃癌及淋巴肿瘤等,也可用于慢性粒细胞性白血病与骨髓硬化症。对全身性红斑狼疮和结节性动脉炎亦有一定疗效。在此基础上又研制成巯嘌呤(mercaptopurine)即6-巯基嘌呤(6-MP),对白血病及绒毛膜上皮癌效果更好,6-MP的衍生物硫唑嘌呤(Azathiprine,AZP)对T淋巴细胞的抑制作用较强。
鲨鱼软骨血管形成抑制因子:用盐酸胍抽提超滤、柱层析等步骤,从姥鲨鱼软骨中分离得一种血管形成抑制因子,含20种氨基酸,其中以亮氨酸、异亮氨酸最为丰富。鲨鱼软骨作为抗肿瘤药是非特异性的,是通过阻止肿瘤周围毛细血管生长而达到抑制肿瘤生长的作用,现已有沙克1号的产品,对肺癌、肝癌、乳腺癌、消化道肿瘤、子宫癌、骨癌等的血管网的丰富实体瘤有治疗作用。清华大学附属药厂以鲨鱼软骨提取物与中药地龙提取物组成"清华2号",其抗癌及止痛效果甚佳。
重组人肿瘤坏死因子(Recombinant human tumor necrosis factor,rh TNF)因蓝藻结构简单,生长迅速,适应性强,易于进行遗传操作。现应用DNA重组技术,将α型重组人肿瘤坏死因子衍生物cDNA插入穿梭质粒PDC-8上,构建成穿梭表达载体PDC-TF,然后转入蓝藻的鱼腥藻中进行表达,培养14天后,经检测显示rhTNFα已获稳定表达,表达是占藻体旧白的15%,经超声破碎和层析后,获得纯度达90%的产品,并具有明显的L929细胞毒性。利用蓝藻为宿主进行rhTNFα的生产,具有生产成本低和易简化纯化工艺等特点,有实际应用价值。
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