化学遗传学漫谈

遗传学的基本研究对象是生物体内的各种变异，包括宏观水平如个体或细胞的形态变化，以及分子水平如基因或蛋白质的突变。一般说来，基因的突变是引起个体性状改变的根源。因此，遗传学家的主要任务是通过研究基因的变异来发现基因的功能。自20世纪初现代遗传学诞生以来，在一个世纪的时间内，生物学家们发展出了许多研究基因突变的遗传学方法，揭示了众多基因的功能。然而，随着后基因组时代的到来，人们已不再满足于传统的遗传学手段，希望有一种能够快速、大规模研究基因突变的方法。由此，一门新兴交*科学——化学遗传学（chemicalgenetics）便应运而生，利用大量的小分子化合物去研究基因的功能。
　　
　　双向选择
　　
　　传统的遗传学手段大致可以分为“正向遗传学”（forwardgenetics）和“反向遗传学”（reversegenetics）两类。正向遗传学是指，通过生物个体或细胞的基因组的自发突变或人工诱变，寻找相关的表型或性状改变，然后从这些特定性状变化的个体或细胞中找到对应的突变基因，并揭示其功能。例如遗传病基因的克隆。反向遗传学的原理正好相反，人们首先是改变某个特定的基因或蛋白质，然后再去寻找有关的表型变化。例如基因剔除技术或转基因研究。简单地说，正向遗传学是从表型变化研究基因变化，反向遗传学则是从基因变化研究表型变化。
　　
　　化学遗传学也同样继承了这两种不同的研究策略。正向的化学遗传学采用各种小分子化合物处理细胞，诱导细胞出现表型变异，然后经过筛选，寻找小分子作用的靶标（通常是蛋白质）。一个正向化学遗传学研究范例来自哈佛大学的科学家，他们采用哺乳动物细胞为筛选模型，观察了上万种化合物对细胞分裂的影响，从中发现了一个能强烈抑制哺乳动物细胞分裂的化合物monastrol；进一步的研究揭示，monastrol专一地抑制有丝分裂驱动蛋白Eg5[1]。
　　
　　反向的化学遗传学采用了反向遗传学的思路，从基因或蛋白质与小分子化合物的相互作用来研究基因或蛋白质对表型的影响，从而找到这些生物大分子的功能。反向化学遗传学的起源可以追溯到20世纪初期德国生物学家埃尔利希（P.Ehrlich），他提出了受体（receptor）的概念：一个特定的蛋白质可以与一个小分子相结合；这种蛋白质被称为受体，与之结合的小分子被称为配体（ligand）。今天，埃尔利希的观点已经被生物学家广为认同，人们甚至认为每一个蛋白质可能都有一个特定的小分子。事实上，化学遗传学的主要目标就是要为每一个基因找到相应的小分子化合物。反向化学遗传学的一个成功的例子是，美国科学家采用一种化合物PD184352筛选与其作用的蛋白激酶，发现它可以专一地抑制一种调节细胞增殖的蛋白激酶MEK1；进一步的研究表明它可阻碍结肠癌的生长，从而揭示出MEK1在肿瘤的形成中有着重要作用[2]。
　　
　　“化学银行”
　　
　　随着人类基因组计划的实施和后基因组时代的来临，经典的遗传学研究已走向规模化、系统化。其标志之一，就是出现了存储成千上万基因信息和序列的数据库——“基因银行”（GenBank）。化学遗传学也被烙上了同样的标记。2001年，美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所（NCI）启动了一个计划，希望全世界的科学家将所有小分子化合物的结构及其生物学效应或与蛋白质作用的信息，存入一个公共的数据库。这个公共数据库被称为“化学银行”（ChemBank）。预计在第一年为该计划投入1000万美元，以后逐年增大投入。NCI的所长克劳斯勒（R.Klausner）认为，通过实施“化学银行”计划，人们就可以系统地寻找和分析能够作用于蛋白质或细胞的具有生物活性的化合物。
　　
　　开展化学遗传学研究的关键之一是要有大量的不同结构的化合物供筛选。monastrol就是从含有16320种小分子的化合物库中筛选得到的。新兴的组合化学显然是化学遗传学获得海量小分子化合物的核心技术。它的原理是，在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元，利用这些结构单元的排列组合，就能够系统地合成大量的化合物。此外，现代化学合成技术的改进和发展，也为化学遗传学奠定了良好的基础。
　　
　　要想从上万种甚至上百万种小分子化合物组成的化合物库中筛选出有效的分子，显然需要高通量的筛选方法，涉及到自动化、微量化和图像处理等各种高技术的运用。以微量化为例，1970年代分析一个化合物样品需要的体积是0.3毫升左右，1990年代减少到10微升，而最近几年已发展到只需要0.1微升。目前，人们针对两种不同的化学遗传学需求发展出了

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