化学遗传学漫谈

不同的高通量筛选方法。正向化学遗传学采用的是基于细胞的高通量筛选方法：将多细胞生物的某种细胞或单细胞生物体如细菌作为筛选模型，应用大规模平行检测技术，同时分析成千上万种化合物对细胞形态或活性的影响。而反向化学遗传学则是采用以蛋白质为靶标的高通量筛选方法，将特定的蛋白质植入具有96个孔或更多孔的培养皿，然后通过测定酶反应或结合能力，寻找与蛋白质发生作用的化合物。一般从1万到100万个化合物中，可以筛选到10到100个潜在的配体。
　　
　　取长补短
　　
　　经典遗传学研究手段在长达一个世纪的实践中取得了巨大的成绩，至今依然是生命科学研究中一个重要组成部分。但是，经典遗传学的研究具有一些先天不足之处。首先，遗传突变通常是不可逆的，尤其是多细胞生物的基因突变。其次，绝大部分突变是不可控的，它们的活性无法按照研究者的愿望进行转换；即使有一些条件型突变，如温度敏感型突变，对温度的改变不仅仅影响突变，而且会影响到有机体的整体变化。此外，遗传突变的生物学效应比较缓慢，对于细胞内一些快速化学反应如信号传递，很难及时检测。遗传突变通常是质的改变——蛋白质活性的增加或丧失，难以研究其动态变化或动力学过程。最后，由于哺乳动物具有繁殖缓慢、个体大、巨大的双倍体基因组等特性，使得应用遗传学手段变得非常困难。
　　
　　化学遗传学正好可以在一定程度上补偿这些经典遗传学研究的缺憾。化学遗传学的手段是可控的和可逆的——可以随时加入或除去化合物，从而启动或中断特定的反应。大多数小分子化合物对蛋白质的作用非常快，从而可以进行实时检测。此外，通过控制化合物的浓度，可以对其作用的靶分子的动力学过程进行分析。化学遗传学的另一个优点是，一个同样的化合物，可以被广泛地用于影响各种不同生物体的某一种过程或功能。化学遗传学的方法也基本上不受物种的限制，既可以用于低等生物，也可以高等生物。
　　
　　不久前，人们在研究细胞的信号转导时，把经典遗传学和化学遗传学的研究方法结合起来，实现了优势互补。在信号转导过程中，蛋白激酶起着非常关键的作用。由于所有的蛋白激酶都有一个非常保守的ATP结合结构域，抑制蛋白激酶活性的小分子化合物通常是非专一性的：一种化合物可以抑制许多蛋白激酶的活性。为了寻找只作用于某一种蛋白激酶的专一性抑制剂，美国科学家发明了一种技术：首先用经典遗传学的方法把某种蛋白激酶的ATP结合位点上的一个氨基酸进行突变，制造出一个保持激酶活性但空间结构改变的突变型激酶，随后合成一系列可专门结合这一突变激酶的化合物，并筛选出只抑制人工突变蛋白激酶，而不抑制其野生型或其他蛋白激酶的小分子化合物[3]。这一方法不仅为在体内研究各种蛋白激酶的功能提供了有用的工具，还表明经典遗传学和化学遗传学的结合有可能为生命科学开拓更大的研究空间。
　　
　　化学遗传学不仅是化学与生物学联姻的产物，也是基础研究与应用研究嫁接的成果。制药公司的目的通常是获得治疗疾病的药物——绝大多数都是小分子化合物。因此，现代化的制药公司一直采用大规模筛选小分子化合物的方法，去寻找具有药效的候选化合物，并且常常收集有数百万种化合物。在早些时候，这类化合物库是不出售的，学术界的研究人员无从进行大规模筛选的研究工作。现在，随着化合物库的商品化，科学家可以开展相关的研究了。从另一方面来说，化学遗传学研究所获得的成果——小分子化合物及其生物学效应，除了被用来揭示生命的基本活动规律外，还可能成为候选药物。也就是说，化学遗传学的研究活动不是单纯的基础研究，而与应用紧密相联。所以很多大型制药公司都非常关注化学遗传学。例如，哈佛大学在成立一个以从事化学遗传学为核心的“化学与细胞生物学研究所”时，著名的默克制药公司(Merck)就成为了该所的主要赞助者之一。可以说，化学遗传学的出现把传统的学术研究实验室引进了药物开发的战场。

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