青霉素

）而得到的，所以称为半合成抗生素。自1959年以来，各国报道的半合成青霉素已达上千种。青霉素在临床上主要用于治疗葡萄球菌传染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等，溶血性链球菌传染症如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒等。已有的研究认为，青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。细菌的细胞壁是一层坚韧的厚膜，用以抵抗外界的压力，维持细胞的形状。细胞壁的里面是细胞膜，膜内裹着细胞质。细菌的细胞壁主要由多糖组成，也含有蛋白质和脂质。革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖占细胞壁干重的50％～80％（革兰氏阴性菌为1％～10％）、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。其中肽聚糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和短肽单元的网状生物大分子，在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽酶。青霉素作用的部位就是这个转肽酶。现已证明青霉素内酞胺环上的高反应性肽键受到转肽酶活性部位上丝氨酸残基的羟基的亲核进攻形成了共价键，生成青霉噻唑酰基—酶复合物，从而不可逆的抑制了该酶的催化活性。通过抑制转肽酶，青霉素使细胞壁的合成受到抑制，细菌的抗渗透压能力降低，引起菌体变形，破裂而死亡。青霉素的低毒性是由于它能够高度特异性地抑制转肽酶。还不知道人体内哪个酶能识别它这样的结构。正因为这样，青霉素并不干扰人体的酶系统。它选择性地作用于细菌并引起溶菌作用，但几乎不损害人和动物的细胞，所以青霉素是一类比较理想的抗生素。青霉素的问世可谓20世纪医学发展中的一个里程碑，使过去曾是致命的疾病得到了有效治疗，拯救了数以千万计的生命。但是随着青霉素的大规模使用，越来越多的细菌对它产生了耐药性（例如，青霉素G开始使用时，只有8％的葡萄球菌对它有耐药性，到1962年，耐药的葡萄球菌增加到70％，其他抗生素也有类似的情况），使一些传染病又重新开始威胁人类生命。已有研究表明，一些细菌之所以对青霉素产生耐药性，是由于它们逐渐产生了一种能迅速分解青霉素的酶——β-内酰胺酶的缘故。已有足够的证据表明，β-内酰胺酶的基因早在使用青霉素之前已存在于细菌。目前，化学家针对该酶活性中心部位含有丝氨酸残基的特点，设计出与青霉素分子结构相似的β-内酰胺酶抑制剂青霉烷砜。青霉烷砜与β-内酰胺酶共价结合后形成失活态，使该酶变成“死”酶。其过程可表示为因此，将青霉烷砜与青霉素合并用药，能增强抗菌活力。
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