DNA损伤反应中p53动力学机制研究获进展

近日来自南京大学生物物理所的研究人员在最新一期的《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了一篇题为“Two-phase dynamics of p53 in the DNA damage response”的研究论文，解析了在DNA损伤反应中p53的两阶段动力学机制。南京大学的生物物理所的王炜教授及刘锋教授为这一文章的共同通讯作者。王炜教授于1999年受聘为长江计划特聘教授，现任南京大学生物物理所所长。曾荣获中国青年科技奖和香港求是基金会杰出青年研究奖，在国际重要学术杂志上发表学术论文150余篇。刘锋教授1998年12月于南京大学获得理学博士学位，1999年至今留任南京大学物理系工作，现为南京大学物理学教授、博士生导师。曾获教育部“新世纪优秀人才”称号。 P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，其编码蛋白能与DNA特异结合，活性受到磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常P53蛋白的生物功能好似“基因组卫士”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，P53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的使损伤DNA修复；如果修复失败，P53蛋白则引发细胞凋亡。近十年来，科学家们针对P53的功能、调控机制及基因治疗开展了广泛而深入的研究。然而科学家们对于p53在DNA损伤反应中是诱导细胞周期阻滞/DNA修复或是诱导凋亡之间选择的分子机制仍不是十分清楚。在这篇文章中，研究人员构建了一个p53信号网络四单元模型，并将网络动态与电离辐射后的细胞反应联系起来。研究人员发现细胞反应受到p53水平及翻译后修饰的双重调控，且p53是以渐进的方式逐步激活：首先p53通过初步的修饰Ser-15/20位点磷酸化部分激活诱导细胞周期阻滞，p53的水平呈现脉冲型变化；在经历临界值p53脉冲后如果DNA损伤仍无法修复，p53则会在随后被另一种修饰即Ser-46位点磷酸化完全激活启动凋亡，此时p53浓度将转换至相当高的水平。这表明p53在无法修复的损伤细胞中经历了两阶段反应。p53的这种脉冲式及开关样的反应代表了一种灵活、有效的控制模式，既避免了过早的凋亡，又推动了凋亡的执行。在这一模型中，研究人员还证实持续的DNA损伤能够反复激活毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白（ATM），从而诱发p53脉冲。p53-Mdm2和ATM-p53-Wip1负反馈环对p53在细胞内的脉冲型变化起重要影响，而在p53-PTEN-Akt-Mdm2正反馈环发挥优势作用时p53则会发生功能转换。新研究结果表明细胞有可能是通过不同反馈环的一系列主导作用启动了p53多个阶段的动态反应。这一研究工作提供了关于p53动力学及细胞命运定向的新机制。（来源：生物通何嫱）