ZAP能特异性靶向结合多剪接病毒RNA

近日来自中国科学院生物物理所的高光侠课题组研究人员针对锌指抗病毒蛋白（zinc-finger antiviral protein，ZAP）的作用机理展开了深入研究，证实ZAP能够特异性地靶向结合多剪接的病毒mRNA，并招募细胞内RNA降解机器降解病毒RNA，从而抑制HIV-1病毒的复制。这一成果于8月29日在线发表在美国《国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。高光侠研究员早年毕业于北京大学，后曾赴美国哥伦比亚大学攻读博士及博士后，2001年入选中科院“百人计划”，聘为研究员，现任生物物理研究所所长助理。主要研究方向是逆转录病毒复制过程中与宿主细胞作用的分子机制。近年来在宿主抗病毒蛋白ZAP研究中多次取得突破性研究成果，相关研究论文连续发表在PNAS杂志上。宿主在与病毒长期共存的过程中进化出了多种抗病毒机制，包括表达宿主限制性因子抑制病毒的复制。ZAP是由高光侠课题组通过逆转录病毒为基础的功能基因组筛选方法，克隆并命名的一种宿主抗病毒因子。在过去的研究中，高光侠课题组人员证实ZAP在人的某些免疫细胞中有特异性表达，并能够通过降解特异病毒RNA进而抑制包括鼠白血病病毒在内的多种病毒的复制。在新文章中，研究人员证实在细胞中过表达人源或大鼠ZAP均能够特异性地降低艾滋病病毒HIV-1 mRNA的稳定性从而抑制病毒复制，这一效应与ZAP的表达水平呈现密切相关性。此外，研究人员还证实ZAP靶向的并非是单一剪接及未剪接mRNA，而是特异性地靶向多剪接的HIV-1 mRNAs促使其降解抑制了病毒复制。在进一步研究中，高光侠课题组人员还深入解析了ZAP降解RNA的具体途径，并证实ZAP是通过同时招募多个RNA降解机制从而实现对靶RNA的降解的，其中包括：通过细胞多聚A核糖核酸酶（poly(A)-specific ribonuclease，PARN）水解靶病毒mRNA的poly(A)尾；通过RNA外切酶复合体（Exosome）从3’端对RNA进行降解；通过RNA 解螺旋酶 p72招募细胞脱帽复合体从5’端启动降解靶病毒mRNA。当研究人员在细胞中分别敲除这些mRNA降解机器时证实ZAP的活性作用受到显著抑制。研究结果表明ZAP是通过招募mRNA降解机器特异性地促进多剪接HIV-1 mRNAs降解从而实现了对HIV-1抑制。这一新研究不仅揭示了ZAP的抗病毒机制，并为研究人员更深入地了解RNA稳定性的调控机制，开发出病毒防治的新策略提供了重要的研究数据。（来源：生物通何嫱）