研究揭示氯喹治疗类风湿关节炎分子机制

近日来自美国文安德研究所（Van Andel，VARI）、中国科学院上海药物研究所的研究人员在新研究中解析了一种抗疟疾药物氯喹用于类风湿关节炎治疗的分子作用及信号机制，这一研究成果在线发表在7月5日的《科学—信号传导》（Science Signaling）杂志上。领导这一研究的是著名华人科学家徐华强（H. Eric Xu）教授，其早年毕业于清华大学，现任美国Van Andel研究所结构科学与药物发现中心主任，2009年入选国家千人计划，兼任中国科学院上海药物研究所研究员。多年来主要从事膜受体和核受体转换的分子结构特点与功能关系研究，获得多项原创性发现，在核受体相关基础研究领域做出了杰出贡献，在国际上享有很高的声誉，尤其在结构化学与生物学，药物开发与研究学等研究方面具有知名度和权威性。类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，这种疾病会引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症，类风湿性关节炎发病率高，是一个世界范围内的疾病，分布于所有的种族和民族。类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，仍停留于对炎症及后遗症的治疗。氯喹（chloroquine）是一种最初在临床上用于治疗疟疾的抗疟药。近年来的研究发现，氯喹不仅在抗虐方面有着出色的表现，同时也被报道具有一定的抗炎及免疫抑制活性，与糖皮质激素联合用于治疗红斑狼疮及类风湿关节炎等自身免疫性疾病。然而一直以来科学家们对于氯喹的分子作用机制并不是很清楚。在这篇文章中，研究人员证实氯喹是通过抑制溶酶体的功能协同性地激活糖皮质激素信号，进而通过激活的糖皮质激素信号进一步抑制炎症基因转录，使得炎性细胞因子合成减少，从而实现其抗炎及免疫抑制效应的。在胶原蛋白（collagen）诱导的关节炎小鼠模型中，研究人员证实氯喹可增强糖皮质激素对关节炎的治疗效应。当研究人员通过巴佛洛霉素A1（bafilomycin A1，一种空泡三磷酸腺苷酶抑制剂）或敲除转录因子EB(TFEB，溶酶体合成的主要调控因子)的方式抑制细胞中的溶酶体功能时，显示了与氯喹相似的效应。在新研究中，研究人员在揭示氯喹分子作用机制的同时，证实了溶酶体在细胞糖皮质激素信号中起着关键性的调控作用，这一研究发现为科学家们提供了联合糖皮质激素和溶酶体抑制剂治疗炎症及自身免疫性疾病的新策略。（来源：生物通何嫱）