研究揭示TLR信号转导负调控新机制

近日来自第二军医大学医学免疫学国家重点实验室、国家生物医学分析中心等机构的研究人员在新研究中证实MHC I类分子可通过Fps–SHP-2信号对TLR触发的炎症应答进行负调控。相关研究论文发布在在国际著名期刊《自然—免疫学》（Nature Immunology）上。领导这一研究的是第二军医大学免疫学研究所所长曹雪涛院士，其05年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外知名杂志发表论文上百篇。真核生物的天然免疫系统是保护机体免受外来微生物侵害的第一道防线。天然免疫系统主要依靠为数很少的模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRRs）来识别细菌，病毒等外来微生物。自1989年Charles Janeway在冷泉港会议上提出模式识别受体假说以来，在高等动物中迄今已经发现了三大家族的模式识别受体，分别是Toll-样受体（TLR）、视黄酸诱导基因-样受体（RLR）和Nod受体（NLR）。 Toll-样受体（TLR）是免疫系统中的一类重要分子，参与了非特异性免疫（天然免疫），也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLRs主要表达于免疫系统包括树突细胞、巨噬细胞和中性粒细胞、淋巴细胞表面。通过识别表达在细菌、病毒和真菌组成物上广谱的病原体相关分子模式，启动宿主抗感染的天然免疫应答。然而目前有关TLR参与巨噬细胞免疫识别的机制以及触发的免疫应答反应和信号转导过程的调节机制还不是十分清楚。在这篇文章中，研究人员发现组成性表达的膜MHC I类分子可通过反向信号减弱TLR触发的天然炎症反应，保护小鼠对抗败血症。在TLR激活后，Src 激酶使得MHC I类分子胞内域磷酸化，随后酪氨酸激酶Fps通过Src同源结构域2（SH2）招募至磷酸化的MHC I类分子处，从而导致Fps活性增强，招募磷酸酶SHP-2，干扰了信号分子TRAF6介导的TLR信号。新研究揭示了TLR信号转导的一条负调控新机制，证明了组成性的MHC I类分子可通过Fps–SHP-2信号负向调控TLR触发的先天炎症反应。（来源：生物通何嫱）