与人类基因相似度达87% 斑马鱼为人类筛药物

功能、肌肉神经发育多样化、发育信号及模式等。

　　从1980年到2010年权威学术刊物PubMed上收集的有关斑马鱼的研究论文数量看，近30年来科学家对小鱼的关注度呈直线上升趋势。有关的论文从2000年的625篇，增至2010年的1879篇。张文清表示，如今，平均每月就有四五篇关于斑马鱼的研究论文在世界性期刊发表。

　　2 药物筛选

　　目前筛药绝大多数是细胞筛药模式，把药物作用在细胞上，发现有效果的再作用到动物身上，但实验结果显示通过细胞筛选的绝大多数药物对动物无效

　　我们熟知的信息是，人类与黑猩猩的同源性超过了95%，在基因数、基因结构与功能、染色体与基因组构造上，人类和黑猩猩几乎相同。但人类和黑猩猩实际上存在着根本区别。而且，这类大动物要作为科研中的模式生物有着成本高、生长周期长等各种限制。小动物和昆虫等简单生物更为适合作模式生物。

　　其实早在一百多年前，生物学家就开始利用简单生物来理解生命世界一般规律的意义。在进化支流的港湾中休憩的小生命酵母、线虫、果蝇、海胆、拟南芥、斑马鱼、非洲爪蟾、小鼠，都是模式生物的代表。

　　比如，科学家们通过海胆精卵表面分子的特异性识别、精子顶体反应、卵皮质反应等现象，研究受精生物学；生命周期仅三天的线虫为人类不间断观察并追踪每个细胞的演变提供了可能；繁殖迅速、染色体巨大的果蝇揭示了遗传规律，并让科学家三次获得诺贝尔奖；非洲爪蟾的卵母细胞体积大、数量多，易于显微操作，开启了细胞周期调控的分子机理之门；当今世界上研究得最详尽的哺乳类实验动物小鼠，甚至让科学家们获得了17项诺贝尔奖。

　　不过，尽管这些模式生物为人类健康事业做出了巨大贡献，换来了科学家的骄人成绩，但不可否认的是，它们各自都存在“先天不足”。尤其是在替人类筛选药物这一问题上，上述模式生物的缺陷让科学家头疼：果蝇和线虫属于无脊椎动物，与人类体征相差较大；爪蟾体积过大，饲养过程漫长，其使用的成本昂贵；而最受青睐的小鼠也存在着饲养环境要求高，以及给药及观测难等问题。

　　如今，利用上述“模式生物”所用的筛药方式绝大多数是细胞筛药模式，也就是把药物作用在细胞上，发现有效果的就再次作用到动物身上。不过，张文清表示，这样的方法缺陷也非常明显，“药物很可能只对细胞有用，放在整体环境中就失效了。比如，生物体内的细胞间可能存在相互作用，药效很可能在这些过程中被消解。”

　　即便有效，由于需要观测到各种基因组合动物的药后效果，对动物的数量需求很大，“一种药物就起码需要几万只小鼠，这需要多大的饲养场所才能支持？！”不仅如此，张文清表示，给药方式和观测药效的过程也困难重重，“怎么让小鼠吃药呢？即便给定了药量，它能否全吃完呢？药效如何？在体内产生了怎样的生物变化？这些都只能先将小鼠杀死再解剖观测，这意味着，我们就无法观测到活体变化了。”

　　张文清说，实验结果显示通过细胞筛选的绝大多数药物对动物无效。

　　3 小鱼走红

　　斑马鱼筛药的特点是“直飞”，没有“中转站”，少走弯路，平均每筛250种药物就有一种能走向市场，有效率是传统细胞模型药物筛选办法的4000倍

　　张文清是长期致力于利用斑马鱼替人类筛选有效药物的研究者之一。他告诉记者，利用斑马鱼筛药有别于传统的基于细胞模型的药物筛选方法。“直接将药注入斑马鱼疾病模型中，观测是否有效。”

　　他打了个比方，细胞筛药就像要转三次地铁：第一站是筛选出适合细胞的药物，第二站转乘，将药注入到动物身上，第三站才是检验药物的长期适用性。而斑马鱼筛药的特点是“直飞”，作用目标明确，效果可评估，没有“中转站”。据张文清介绍，由于少走弯路，斑马鱼平均每筛250种药物就有一种能走向市场，有效率是传统细胞模型药物筛选办法的4000倍。

　　若往前推一步，让斑马鱼筛药得先让其得病。究竟怎样才能让小鱼“患病”呢？张文清说：“斑马鱼已经完成了基因测序。这意味着我们可以通过科技手段，先让鱼爸爸随机基因突变，再让鱼爸爸和一个正常的鱼妈妈交配，生下带有这种突变基因的鱼宝宝。然后，我们又让鱼宝宝们各自与兄弟姐妹交配，经过三代，这些小鱼就变成了纯粹的‘突变体’，可用作实验了。”

　　据张文清介绍，目前南方医科大学的研究人员已获得66个不同类型的斑马鱼突变体和10个人类重大疾病斑马鱼模

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