个平行实验中,雷帕霉素(当时已经知道,这种物质具有抑制细胞生长的作用)可使小鼠的最大寿限延长12%。而且,研究人员惊奇地发现,一些年老体弱的小鼠用药后,平均存活期竟也延长了三分之一,而科学家本来以为,这部分小鼠可能对药物不起反应。
雷帕霉素突破了哺乳动物的寿命界限,这使科学家注意到一个大概已经存在了10亿年的生理机制:该机制似乎可以调控小鼠和其他哺乳动物的衰老过程——这个“其他”,可能也包括人类。这一机制的核心要素是TOR蛋白(target of rapamycin,即雷帕霉素的目标蛋白)以及编码该蛋白的基因(TOR基因)。TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象,因为越来越多的动物及临床实验表明,抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性,能降低多数老年相关疾病的发病风险,比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。也就是说,只要找到一种药物,能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性,那么它就能延缓人类的衰老进程,就像雷帕霉素在小鼠中的作用一样,这在预防医学上有着极其重大的意义(尽管雷帕霉素能延长小鼠及其他物种的寿命,但遗憾的是,雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类)。
在此之前,科学家也曾对作用于其他分子的药物寄予过厚望,特别是sirtuins,那么mTOR蛋白与这些分子有什么不同?由于作用于mTOR蛋白的药物能有效延长哺乳动物的最大寿限,这不仅证实了,mTOR蛋白在哺乳动物的衰老过程中起着关键作用,更重要的是,这还说明科学家减缓衰老进程的梦想,与成功已经前所未有地接近。“在今天乃至今后10年,TOR蛋白可能都是科学家最大的希望所在。”美国杰克逊实验室的老年医学家、雷帕霉素小鼠实验的研究者之一凯文·福勒基(Kevin Flurkey)说。
2009年,三个平行实验证实,雷帕霉素可以将小鼠的最大寿限延长9%~14%。这是首个可以有效延长哺乳动物最大寿限的药物,这让科学家看到了新的希望:研究出一种简单有效的药物,用以延缓人类的衰老过程,让老年人更健康。雷帕霉素因为副作用,很可能会被排除在候选名单之外
控制衰老
当年,斯科利纳探险回来后,就把土壤样本移交给了美国惠氏药厂(Ayerst)的实验室,TOR的发现之旅也由此开始。只不过,最初的研究并不是针对TOR蛋白在衰老过程中的作用,而是为了开发抗生素——从上世纪40年代起,制药厂商的研究人员一直在土壤中分离细菌,寻找抗生素。
TOR蛋白可以影响衰老进程的看法,源自20世纪90年代中期的一系列发现:饥饿状态下,细胞会降低TOR蛋白的活性,抑制自身生长。其实在此之前,老年学家就已经观察到类似的现象:1935年,美国康奈尔大学的营养学家克里夫·麦凯伊(Clive McCay)发现,减少幼鼠的食物供应,可使它们生长发育变慢,寿命延长。从那以后,还有很多研究都证实,限制能量摄入,可以延长从酵母、蜘蛛到狗的多个物种的最大寿限,而且初步研究还表明,在猴子中也有类似的效应。如果从幼年起,恒河猴就减少三分之一的能量摄入,可使寿命延长30%~40%,机体老化得到明显遏制,使老年恒河猴看上去年轻而健康。
尽管这种做法并非总是有效,比如有些实验小鼠的寿命反而会缩短,但大量证据表明,限制能量摄入确实可以让老年人更健康,就像那些恒河猴一样。因此,对于研究机体老化的科学家来说,找到一种药物,在不用限制人们饮食的情况下,就可以起到改善老年健康的作用,这绝对是大功一件。
到本世纪初,科学家对TOR蛋白的了解已经非常深入,他们推测,阻断TOR蛋白在细胞中的种种作用,就可以起到类似能量限制的效果。2003年,瑞士弗里堡大学的访问学者、匈牙利科学家蒂伯·维莱(Tibor Vell
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